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Lipid-Reißverschluss erlaubt Bakterieninvasion

Selbst in Industrieländern sterben heute noch Millionen Menschen an den Folgen von Infektionen. Viele Krankheiten, die durch Pathogene verursacht werden, gelten noch immer nicht als besiegt. Um Therapien sinnvoll durchführen zu können, müssen wir die Mechanismen verstehen, mit denen Bakterien humane Zellen infizieren. Meist ist das Zytoskelett der Wirtszelle dabei von großer Bedeutung. Forscher der Universität Freiburg haben einen neuartigen Mechanismus entdeckt, wie Pseudomonas aeruginosa ohne Beteiligung des Zellskeletts in die Zelle eindringen kann. Dr. Thorsten Eierhoff vom Centre for Biological Signalling Studies (BIOSS) und seine Kollegen nennen dies den „Lipid-Zipper-Mechanismus“.

Ist spezialisiert darauf, wie Bakterien in die Zelle kommen: Dr. Thorsten Eierhoff © privat

Der Infektionserfolg vieler invasiver Bakterien hängt von ihrer Aufnahme in humane Zellen ab. Damit sie eindringen können, müssen sie die Membran erfolgreich krümmen und eine Endozytose auslösen. Bislang kannte man zwei Verfahren, wie Krankheitserreger in Zellen gelangen. In beiden spielt das Zell-Zytoskelett eine wichtige Rolle bei der Krümmung der Membran. Die meisten Bakterien binden mit passenden Liganden an Rezeptoren der Membran und nutzen diesen Kontakt, um unter Aktivierung wirtszelleigener Signalwege in die Zelle zu kommen. Die von Listerien durchgeführte Rezeptor-Ligand-Interaktion führt zur Polymerisation von Aktin, einer Komponente des Zytoskeletts und heißt Zipper-Mechanismus („Reißverschluss“). Shigellen verwenden den Trigger-Mechanismus, bei dem sie Effektorproteine in die Wirtszelle injizieren, die über Aktinpolymerisation die Krümmung der Membran zur Pathogen-Aufnahme einleiten. Hat sich das Bakterium erst einmal in einem eigenen Vesikel versteckt, ist es vorerst vor der Abwehr des Wirtsorganismus geschützt und kann sich vermehren.

Dr. Thorsten Eierhoff aus der Forschungsgruppe von Juniorprofessor Dr. Winfried Römer am Centre for Biological Signalling Studies (BIOSS) in Freiburg hat nun mit seinen Kollegen einen neuartigen Mechanismus der Bakterieninvasion bei Pseudomonas aeruginosa entdeckt, der komplett ohne Aktinbeteiligung auskommt.

Wickelvorgang mit LecA und Gb3

Infektionen mit dem verbreiteten Wund- und Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa sind prekär - insbesondere für Patienten mit einer Immunsuppression oder zystischen Fibrose. Denn bei diesen ist die Anfälligkeit, eine von Pseudomonas ausgelöste Lungenentzündung zu entwickeln, besonders hoch. Das Krankheitsspektrum ist sehr umfangreich. Der Keim besiedelt Lunge und Haut und stellt vor allem für Brandopfer ein großes Problem dar. Das Bakterium weist Mehrfachresistenzen gegen Antibiotika auf und ist selbst in Desinfektionsmitteln in der Lage zu wachsen. Seine Haftfortsätze (Pili) erlauben es ihm, sich an organischen und abiotischen Oberflächen festzusetzen. So besiedelt es auch Katheter und Beatmungsschläuche und bildet im Kollektiv Biofilme.

Um Strategien zur Prävention und Therapie gegen Pseudomonas entwickeln zu können, müssen die molekularen Mechanismen bekannt sein, wie der Erreger den Weg in die Zelle findet. Eierhoff und das Team um Römer haben an synthetischen Membranen und Lungenzellen in Kultur nachgewiesen, dass Pseudomonas sich eines bisher unbekannten Mechanismus bedient, um in Wirtszellen zu gelangen. „Wir nennen ihn den Lipid-Zipper-Mechanismus“, sagt Eierhoff. Dabei kommt es zu einer Interaktion bakterieller LecA-Proteine mit wirtseigenen Gb3-Lipiden. Das Sphingolipid Gb3 (Globotriaosylceramid) auf der Membranoberfläche der Zielzelle trägt nach außen drei Zuckermoleküle: eine Glucose und daran zwei Galactose-Einheiten.

In der Zell-Zell-Erkennung und in der Zellproliferation ist Gb3 als Rezeptor wichtig, insbesondere in der Embryonalentwicklung. An die Galactose des Gb3 binden nicht nur Shiga-Toxine aus Shigellen, sondern auch das Lektin LecA aus Pseudomonas aeruginosa. Es erwirkt sich so den Eintritt in die Zelle. Die beiden Moleküle greifen ineinander wie die Zähne eines Reißverschlusses und umwickeln nach und nach den Erreger mit der Zellhülle, bis er ins Zellinnere aufgenommen ist. „Der Vorgang ist nicht ganz so trivial“, meint Eierhoff, „denn man muss sich vorstellen, dass wir hier eine völlig entgegengesetzte Krümmung zur natürlichen haben.“ Die Vesikelmembran muss an der Stelle des Kontaktes einmal komplett umgekrempelt werden.

Experimente in vitro und in cellulo

Pseudomonas aeruginosa (grün) dringt mithilfe des Lipid-Reißverschlusses in ein synthetisches Vesikel (rot) ein. © Dr. Thorsten Eierhoff, BIOSS, Universität Freiburg.

Durch Versuche mit GUVs (giant unilamellar vesicles), synthetischen Lipidvesikeln als Modell für die Lungenepithelzelle, konnte Eierhoff zeigen, dass nur zwei Faktoren benötigt werden, um ein Pseudomonas-Bakterium mittels Lipid-Zipper vollständig mit der Vesikelmembran zu umgeben: Gb3 und LecA. Dabei handelt es sich um einen hochdynamischen Vorgang: Sobald LecA an Gb3 gebunden hat, findet eine Rekrutierung weiterer Gb3-Lipide in der Membran statt, die an die entsprechende Stelle gelangen. So können fortschreitend immer mehr Gb3-Moleküle durch LecA gebunden werden.

Biophysikalische Simulationen auf der Grundlage der GUV-Experimente zeigen: Die Adhäsionsenergie der beiden Moleküle ist völlig ausreichend, um die Membran zu krümmen und den Invasionsprozess einzuleiten. „Damit rutscht das Bakterium gewissermaßen einfach in die Zelle“, erklärt Eierhoff, „der Lipid-Zipper ist nicht nur eine Struktur, die induziert wird, sondern er führt tatsächlich zur Infektion der Zelle.“

Die pharmakologische Inhibierung des Zytoskeletts zeigte, dass für Pseudomonas der Prozess ganz ohne Beteiligung einer Aktinpolymerisation vonstattenging. Was im künstlichen Modell jedoch nicht eintrat, war die Abschnürung der Membraninvagination zu einem geschlossenen Vesikel. Experimente zeigten, dass jedes umüllte Bakterium im GUV immer über eine Lipidbrücke mit der Außenmembran verbunden blieb. Vermutlich gibt es bestimmte Enzyme oder Prozesse, die in natura die Verbindung nach außen kappen, denn das Bakterium möchte ja ins Zellinnere.

Neues Molekül als Invasionsbarriere

Eierhoff und das Römer-Team beschränken sich jedoch zunächst auf die initialen Dinge, die zur Invasion eines Pathogens führen. In Kooperation mit dem Chemiker Prof. Dr. Nicolas Winssinger von der Universität Genf ist es ihnen gelungen, einen hochaffinen Liganden für das bakterielle LecA zu finden. Dieser hindert Pseudomonas daran, in Kontakt mit dem Sphingolipid Gb3 zu treten, und verhindert auf diese Art eine Infektion. LecA ist ein Tetramer, von dem jedes Monomer einen Galactoserest des Gb3 binden kann. Es bindet bevorzugt Zuckermoleküle, da diese oft als Rezeptoren oder Signalmoleküle fungieren. Darüber hinaus ist Pseudomonas ein Wundkeim, der sich gern in bereits geschädigtem Gewebe festsetzt. „In Wunden liegen bestimmte Strukturen offen, die in intakten Geweben verdeckt sind“, so Eierhoff, „zum Beispiel werden kohlenhydrathaltige Strukturen von Pseudomonas erkannt.“

Bei dem neu gefundenen Liganden für LecA handelt sich um ein organisches Molekül mit zwei Galactosen, die genau im richtigen Abstand zueinander stehen, sodass sie perfekt in die Bindungstaschen des LecA hineinpassen. In Zellkulturen konnten die Forscher nachweisen, dass mit dem Liganden vorbehandelte Pseudomonas-Erreger zu 90 Prozent weniger in menschliche Lungenzellen eindringen können. Eierhoff fragt: „Kann man das LecA nicht vielleicht mit diesem Liganden blocken?“ Die medizinische Relevanz dieses biologisch hochaktiven Moleküls liegt hier auf der Hand: Möglicherweise ist es in der Lage, Pseudomonas-Infektionen effektiv zu bekämpfen.

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