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Lizenz zum Töten – CAR-T-Zellen auf dem Vormarsch

Das von der EU mit sechs Mio. Euro geförderte Projekt CARAT hat das Ziel, die CAR-T-Technologie weiterzuentwickeln. Bei dieser werden T-Zellen mit Antikörperfragmenten ausgestattet, um Krebszellen zu bekämpfen. Das Institut für Zell- und Gentherapie am Universitätsklinikum Freiburg um Direktor Prof. Dr. Toni Cathomen ist einer von acht Partnern im CARAT-Konsortium. In Freiburg werden die für die Technologie nötigen Genscheren entwickelt.

In Deutschland erkranken pro Jahr etwa eine halbe Million Menschen an Krebs. Teilweise sind diese Neubildungen gefährlich, teilweise relativ harmlos – doch ungeachtet dieser Einstufung müssen laut Zentrum für Krebsregisterdaten 51 Prozent aller Männer und 43 Prozent aller Frauen damit rechnen, in ihrem Leben Krebs zu bekommen. Welcher es letztendlich ist, hängt von vielen unbekannten Faktoren ab. Auch wird eine Neubildung meist erst zu spät bemerkt, denn „der Krebs“ an sich hat kein Gesicht. Doch an bestimmten Eigenschaften kann man ihn als solchen identifizieren.

Jeder Onkologe kennt die „Hallmarks of Cancer“, wie sie die Wissenschaftler Douglas Hanahan und Robert Weinberg kurz nach der Jahrtausendwende in einem wissenschaftlichen Artikel in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht haben – bis heute ist die entsprechende Publikation eine der meistzitierten. Die Liste der ursprünglichen sechs Krebskennzeichen (anhaltende Proliferation, Unempfindlichkeit gegenüber Wachstumsinhibitoren sowie Apoptosesignalen, unbegrenztes Replikationspotenzial, Angiogenese und Gewebeinvasion mit Metastasierung) wurde elf Jahre später erweitert. Neben der Entzündungsstimulation, der genomischen Instabilität und der Deregulation des Zellenergiehaushaltes ist eines der neuen Kennzeichen die Umgehung des Immunsystems durch Tarn- und Verteidigungsstrategien. Dies führt dazu, dass die Tumorzellen nicht durch (körpereigene) T-Zellen bekämpft werden.

Forscher haben in den letzten Jahren zur Bekämpfung von Krebs kurative und prophylaktische Therapien entwickelt. Die Krebsimmuntherapie stach dabei als großer Hoffnungsträger heraus. Im Gegensatz zu den drei weiteren Therapieformen gegen Krebs (operative Tumorentfernung, Strahlen- und Chemotherapie) gibt es in der Immuntherapie verschiedene und kompliziertere Ansätze: Das Immunsystem, welches bei Krebspatienten tendenziell geschwächt ist, soll zunächst aktiviert werden. T-Lymphozyten werden rekrutiert, um die Tumorzellen abzutöten, und Antikörper werden eingesetzt, um Tumorzellen zu markieren und deren Strategien zum Überleben (zum Beispiel die Ausschüttung von Immunmodulatoren) zu blockieren und dadurch ihre Tarnung zu überlisten. „In den letzten Jahren sind viele Fortschritte im Bereich der zellulären Immuntherapie, aber auch in der Therapie mit Antikörpern oder mit Kinaseinhibitoren gemacht worden“, erklärt Prof. Dr. Toni Cathomen vom Institut für Zell- und Gentherapie am Universitätsklinikum Freiburg.

Adoptiver Zelltransfer: CAR-T-Technologie

Prof. Dr. Toni Cathomen entwickelt für das Projekt CARAT die nötigen Genscheren, um die neuen Rezeptoren in die T-Zellen einzufügen. © Universitätsklinikum Freiburg

Beim adoptiven Zelltransfer werden Zellen aus dem Blut des Patienten entnommen, modifiziert, vermehrt und wieder in den Körper eingeführt. Außerhalb des Körpers ist es möglich, die Zellen, wegen ihrer Schlüsselfunktion meist T-Zellen, gegen Tumorzellen zu sensibilisieren. Beim adoptiven Zelltransfer als Methode der Krebsimmuntherapie hat sich etwas getan: Die Chimeric Antigen Receptor T-Cell Technology (CAR-T-Technologie) hat in mehreren Studien bei Leukämien erfolgversprechende Ergebnisse hervorgebracht. Im Rahmen des Zelltransfers werden bei der CAR-T-Technologie T-Zellen mit neuen Rezeptoren ausgestattet, sodass diese die Tumorzellen erkennen. Die Zielstrukturen auf der Tumorzelloberfläche werden dabei nicht mehr über den vollständigen T-Zell-Rezeptor (TCR) erkannt und die Interaktion ist nicht mehr vom Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) abhängig, welcher normalerweise Antigene präsentiert und für eine spezifische Immunabwehr notwendig ist. Auf die intrazelluläre Domäne des TCR, welcher in Teilen als Gerüst erhalten bleibt, wird bei der CAR-T-Technologie ein Antikörper (oder das für die Erkennung von Zielstrukturen verantwortliche Paratop) gesetzt, welcher gegen ein Antigen der Tumorzellen gerichtet ist.

Bei den CARs, den chimären Antigenrezeptoren, gibt es bereits mehrere Generationen, die sich in der Zusammensetzung der intrazellulären kostimulierenden Domänen unterscheiden. Denn durch die Bindung einer T-Zelle mit CAR an eine Tumorzelle wird eine entsprechende Immunabwehr eingeleitet. Das Potenzial der CAR-T-Zellen wurde in den letzten Jahren sehr deutlich. So erreichte man bei über 90 Prozent von B-Zell-Leukämie-Patienten eine komplette Remission, das heißt eine komplette Abwesenheit der Krankheitssymptome, mit einer in der Medizin nie dagewesenen Ansprechrate. Dass diese Patienten zuvor auf keine Therapie angesprochen hatten, verstärkt die Motivation, die Therapieform weiterzuentwickeln.

CARAT hat mehrere Ziele

Im EU-Projekt CARAT werden T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattet, um Tumorzellen anhand ihrer Oberflächenstrukturen zu erkennen und eine Immunantwort auszulösen. © CARAT

Das EU-finanzierte Projekt CARAT (Chimeric Antigen Receptors for Advanced Therapies), in das acht Partner aus vier Ländern involviert sind, soll nun dazu verhelfen, die Technologie weiterzuentwickeln und sicherer zu machen. „Bei uns in Freiburg geht es unter anderem darum, die entsprechenden Gene des CARs mit Designernukleasen an gezielter Stelle des Genoms einzuführen, sodass wir deren Expression vorhersagen können und keine anderen wichtigen Gene aktiviert oder unterbrochen werden“, erklärt Cathomen. „So minimieren wir das Risiko einer durch den Gentransfer induzierten Leukämie." Zur weiteren Sicherheit werden in Freiburg die CAR-T-Zellen mit Epitopen auf ihrer Oberfläche ausgestattet, sodass sie bei Einsatz von Epitop-spezifischen Antikörpern deaktiviert werden können.

Eine CAR-T-Therapie ist zur Zeit sehr teuer und arbeitsintensiv: Die T-Zellen müssen in einer Apharese (eine Art Blutfilterung) entnommen, genetisch modifiziert, zu zytotoxischen CD8-T-Zellen stimuliert, vermehrt, eventuell konserviert und in den Patienten reinjiziert werden. „Die CAR-T-Zellen sind ein Produkt, das nur für diesen einen Patienten hergestellt wird. Das ist hoch personalisierte Medizin“, so Cathomen. Ein Ziel des Projekts ist die Automatisierung: „Es sollen Geräte entwickelt werden, sodass jedes Klinikum in der Lage ist, die CAR-T-Zellen aus den patienteneigenen T-Zellen herzustellen. Unabhängig von einem Lieferanten hätte man das Produkt, das dem Patienten verabreicht werden kann, am nächsten Tag zur Hand."

Studien bestätigen das Potenzial

Zurzeit wird die Technologie noch nicht bei soliden Tumoren eingesetzt, da T-Zellen in der Regel nicht in diese eindringen können. Auch dieses Problem wird im Projekt adressiert. Die vom Tumor abgegebenen Immunmodulatoren wirken auf bestimmte Rezeptoren auf den T-Zellen. Cathomen will diese Rezeptoren gezielt ausschalten und unterstreicht die Konsequenz: „Wenn wir diese natürlichen Bremsen ausschalten, werden die T-Zellen aggressiver. Das parallele Einbauen von Sicherheitsaspekten ist also enorm wichtig."
Die klinischen Daten bei der Therapie von akuten lymphoblastischen Leukämien haben gezeigt, dass Patienten nach der CAR-T-Zell-Therapie tumorfrei sind, nachdem alle anderen Therapien ausgeschöpft waren. „Was wir in den letzten zwei bis drei Jahren mit den CAR-T-Zellen bei Leukämien gesehen haben, zeigt das enorme Potenzial“, erläutert Cathomen optimistisch. „Wir werden in den nächsten Jahren sehen, dass immer mehr entsprechende CAR-T-Zellen, vielleicht auch in Kombination mit Antikörpern oder Inhibitoren, den Patienten zugutekommen werden“.
Ob die Immuntherapie Krebs heilen wird? Cathomen ist hoffnungsvoll: „Wir müssen noch einige Jahre warten, bis wir so weit sind. Aber ich denke, eines Tages schon“.

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