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Marcus Fändrich stärkt Proteinbiochemie am Ulmer Campus

Nach längerer Vakanz hat das neue Institut für Pharmazeutische Biotechnologie der Universität Ulm endlich einen Leiter. Marcus Fändrich (41) bezog mit seinem Team im November 2012 Labor und Büroräume im neuen Life-Science-Gebäude am Oberen Eselsberg.

Der gebürtige Hesse forschte zuletzt an der Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung in Halle/Saale und hatte auch am Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena eine Arbeitsgruppe. Fändrich schließt eine Lücke in der biopharmazeutischen Lehre der BioRegion Ulm. Am Ulmer Campus wird er nicht nur Biochemie-Studierende unterrichten, sondern auch die angehenden Master des gemeinsam mit der Hochschule Biberach durchgeführten Studiengangs Pharmazeutische Biotechnologie.

Von der Proteinfaltung zur Strukturaufklärung der Amyloidfibrillen

Prof. Dr. Marcus Fändrich ist neuer Direktor des Instituts für Pharmazeutische Biotechnologie. © Pytlik

Fändrichs Forschungsinteresse galt zunächst den Grundlagen der Proteinfaltung und -fehlfaltung. Inzwischen hat er sich auf Amyloidfibrillen und deren Strukturaufklärung konzentriert. Bei einigen Krankheiten (sogenannten Amyloidosen) nehmen die Eiweißketten ihre dreidimensionale native Struktur nicht an. Stattdessen lagern sich mehrere Eiweißfäden einander an, verdrillen sich und bilden letzten Endes unlösliche Proteinklumpen, sogenannte Amyloid-Fibrillen. Zu den bekanntesten dieser Krankheiten zählen Alzheimer oder Parkinson; schon seit dem 17. Jahrhundert bekannt sind auch systemische Amyloidosen, die mehrere periphere Organe befallen (z. B. Herz, Leber oder Niere) und oft tödlich sind.

Nach dem Biologiestudium in Heidelberg zog es Fändrich auf die britische Insel zum Biochemie-Masterstudium an die Universität Cambridge. In seiner Abschlussarbeit behandelte er Aspekte der Proteinfaltung, in seiner Doktorarbeit an der Universität Oxford suchte er nach Gründen, warum dies bei manchen Proteinen misslingt und sich stattdessen Amyloid-Strukturen und Proteinaggregate bilden. Sein grundlagenorientierter Ansatz faszinierte ihn, versuchte er doch nicht weniger als eines der Bauprinzipien des Lebens zu ergründen. Nur dann, wenn sich Proteine richtig falten, können sie ihre vielfältigen Aufgaben im Körper übernehmen. Misslingt dies, ist eine Grundvoraussetzung für Leben gestört und Krankheiten sind die Folge.

Ein neues Phänomen vieler Proteine

Der „normale Prozess“ der Proteinfaltung ist in Grundzügen und für einfache Proteine relativ gut verstanden, sagt Fändrich. Klar sei, dass der Prozess der Strukturbildung von der einfachen Aminosäuresequenz zur dreidimensionalen Gestalt entlang bestimmter Faltungswege abläuft, oft mit charakteristischen Intermediaten (Zwischenprodukten). In seiner Doktorarbeit stieß Fändrich auf ein Phänomen, das sich später vielfach bestätigte: Er testete eine Reihe von Eiweißketten, von denen nicht bekannt war, dass sie Amyloid-Strukturen bilden, und von denen man auch nicht annahm, dass diese sich in irgendeiner Weise dazu eignen würden. Anhand des Myoglobins – einem Musterbeispiel von Protein, dessen Struktur als erste unter den Proteinen aufgeklärt wurde – wollte er die Probe aufs Exempel machen. Das Muskelprotein besaß eigentlich alles, was es denkbar ungeeignet zur Amyloid-Bildung machte: Seine Struktur war alpha-helikal, besaß also keine beta-Faltblatt-Struktur, wie sie typisch ist für amyloidbildende Proteine; obendrein war Myoglobin hochlöslich und wies eine globuläre Faltung auf. Und dennoch konnte Fändrich zeigen: Das Protein war im Reagenzglas imstande, sich zu Amyloid-Strukturen umzulagern (Fändrich, Fletcher, Dobson, Nature 2001).

Die Schwachstelle von Proteinen

2001 wechselte Fändrich an das Institut für Molekulare Biotechnologie (heute Leibniz-Institut für Altersforschung) nach Jena. Dort konnte er zeigen, dass die Bildung von Amyloidfibrillen eine Schwachstelle von Proteinen ist, die "wohl auf ihre Polymereigenschaft zurückzuführen ist". Mittlerweile sind mehrere hundert Proteine identifiziert worden, die zur Bildung von Amyloidfibrillen neigen, und es ist davon auszugehen, dass es sich bei der Amyloidbildung um einen grundsätzlichen Prozess handelt, der bei fast allen Eiweißketten vorkommt.

2002 zählte Fändrich zu den Gewinnern des vom Bundesforschungsministerium ausgelobten BioFuture-Preises, einem der höchstdotierten Preise Deutschlands für Nachwuchsforscher. Die Auszeichnung versetzte ihn in die Lage, über fünf Jahre (so lange lief die Förderung) Struktur und Zusammensetzung krankheitsassoziierter Amyloidfibrillen zu erforschen. Damit entfernte er sich von seinen Forschungsanfängen, wendete sich dem Peptid Amyloid-β (Aβ) zu, dem mutmaßlichen Auslöser der Alzheimer-Krankheit.

Schwer zugänglich: Struktur von Aβ

Strukturrekonstruktion einer ausgewachsenen Amyloidfibrille des Aβ-Peptids bei Alzheimer, die mittels Kryo-Elektronenmikroskopie gewonnen wurde. Im Hintergrund: Abbildung eines Amyloidplaques (braun) im Gehirngewebe eines Alzheimer-Patienten. © C. Sachse, D.R. Thal, N. Grigorieff, M. Fändrich

Aβ ist ein Abbauprodukt des größeren membranständigen Amyloid-Vorläufer-Proteins (amyloid precursor protein, APP), das häufig im Gehirn vorkommt. Jeder Mensch hat bestimmte Mengen von Aβ im Körper, was im Normalfall ohne Probleme bleibt, weil es weiter abgebaut wird. Obwohl das APP und dessen Abbauprodukte während des ganzen Lebens produziert werden, ist interessanterweise über deren physiologische Bedeutung relativ wenig bekannt.

Der Aufbau dieser Aβ-Fibrillen im Detail steht nunmehr seit einigen Jahren im Zentrum von Marcus Fändrichs Forschungsinteresse, „denn das hat man bisher noch nicht wirklich verstanden". Dass so wenig darüber bekannt ist, liegt daran, dass Amyloidfibrillen sich den klassischen Techniken der Proteinstrukturanalyse (Röntgenkristallografie und Flüssigphasen-NMR) entziehen, weil sie ein hohes Molekulargewicht haben, nicht kristallisierbar und strukturell heterogen sind.

Zum besseren Verständnis dieser Strukturen mussten neue Verfahren entwickelt werden. Eines ist die Festkörper-NMR-Spektroskopie, das andere die Elektronen-Kryomikroskopie, die Fändrich hauptsächlich anwendet. Bei diesem Verfahren werden die Proben in flüssigem Ethan schockgefrostet, was dazu führt, dass das Wasser erstarrt und keine Eiskristalle bildet, so dass die natürliche Struktur der Proteine erhalten bleibt. Die Probe ist „wie ein Standbild eines Proteins in seiner nativen Umgebung", erläutert Fändrich, "und lässt sich unter dem Elektronenmikroskop betrachten". Die Proben werden aus verschiedenen Positionen aufgenommen und im Rechner in eine dreidimensionale Struktur umgerechnet.

Mit diesem Verfahren gelang es Fändrich und seinem seit Cambridge-Tagen bekannten Partner Nikolaus Grigorieff, einem in den USA arbeitenden deutschen Wissenschaftler, die Struktur einer Amyloidfibrille des Alzheimerschen Aβ-Peptids zu untersuchen. Und zwar in einer Auflösung von unter einem Nanometer - eine bis dahin unerreichte Präzision. Interessanterweise wich die gefundene Anordnung deutlich von gängigen Struktur-Modellen ab. „Wir glauben, dass die Grundeinheit einer Fibrille nicht eine U-förmige Anordnung eines Peptids ist, sondern vielmehr ist entscheidend, dass zwei Ketten gegeneinander gepaart die Grundeinheit der Fibrille bilden, die dann durch vielfache Übereinanderstapelung die Gesamtfibrillenstruktur aufbaut." (Sachse, Fändrich, Grigorieff, PNAS 2008)

Vielgestaltiger Prozess der Fibrillenbildung

Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Oligomeren, Protofibrillen und ausgewachsenen Fibrillen des Alzheimer Aβ-Peptids © S. Kumar, M. Fändrich

Der Mechanismus der Fibrillenbildung ist zwar noch nicht vollständig bekannt, doch der Strukturbiologe hat mit anderen Forschern inzwischen viel Wissen gesammelt: Die Bildung von Amyloid-Fibrillen ist das Ergebnis einer komplexen, mehrstufigen Reaktion der selbstständigen Anlagerung, die eine vorübergehende Stabilisierung einer Reihe von unterschiedlich strukturierten Intermediaten mit sich bringt. Verschiedene Gruppen dieser Amyloid-Zwischenprodukte sind identifiziert worden, darunter nicht-fibrilläre Aggregate, meist Oligomere genannt, Protofibrillen und ringförmige Anlagerungen. Jede dieser Gruppen stellt wiederum eine Reihe von Zuständen dar und umfasst vielfältige Untergruppen.

Die reifen Amyloid-Fibrillen markieren das Endstadium dieses Assemblierungs-Prozesses; sie sind geradlinig und weisen eine in hohem Maße gleichmäßige Struktur auf, die im Transmissionselektronenmikroskop sichtbar ist. Sie besitzen eine β-Faltblatt-Struktur, die allen Amyloid-Fäden unabhängig von ihren ursprünglichen Polypeptid-Ketten zu eigen ist. Ausgereifte Amyloid-Fibrillen können mehrere Mikrometer lang sein und haben eine Dicke von zehn bis zwanzig Nanometern; sie sind somit meist breiter als Protofibrillen, deren Dicke in der Regel weniger als zehn  Nanometer beträgt (Fändrich, Cell. Mol. Life Sci. 2007; Meinhardt et al., J. Mol. Biol. 2009).

Schon Aβ-Intermediat schädigt Nervenzellen

Inzwischen mehren sich Hinweise, dass im Fall von Alzheimer die Aβ-Oligomere schon früher die neuronalen Netzwerke und die synaptische Plastizität schädigen und der Endpunkt im Tod der Nervenzellen erreicht ist. (Fändrich, J. Mol. Biol., 2012). Fändrich und Kollegen von den Leibniz-Instituten für Altersforschung (Jena) und Neurobiologie (Magdeburg) gelang kürzlich mit künstlich nachgebauten Aβ-Oligomeren der Nachweis, dass bereits diese niedermolekularen, lose zusammengelagerten Oligomere die Kontaktstellen der Nervenzellen, die Synapsen, schädigen. (Haupt et al., Angewandte Chemie 2012).

Noch tappt die Alzheimer-Forschung im Dunkeln, weiß nicht, ob es einen oder mehrere pathogene Auslöser gibt, und welche genauen Struktur(en) diese besitzen. Überholt indes scheint die Annahme zu sein, dass Amyloid-Fibrillen die „Hauptschuldigen“ amyloid-bedingter neurodegenerativer Krankheiten sind. (nach: Fändrich, J. Mol. Biol., 2012).

Es fehlen In-vivo-Ergebnisse

Trotz allen Erkenntnisgewinns bleibt der Fibrillen-Experte Marcus Fändrich vorsichtig und verweist darauf, dass „fast alles, was man mit biochemischen oder strukturgebenden Verfahren untersucht hat, Fibrillen und Aggregate sind, die man in vitro gebildet hat“. Er hält deshalb die in Fachkreisen geführte Diskussion darüber, ob sich die Strukturen im Körper in allen wesentlichen Bereichen wirklich im Reagenzglas nachbilden lassen, für „nicht ganz unberechtigt“. Zwar seien in den letzten Jahren bildgebende Verfahren entwickelt worden, die im lebenden Patienten Amyloid nachweisen können. Doch „solange man die Körperstrukturen nicht genau untersucht hat, kann man es nicht sagen“, sagt Fändrich.

Hilfe für biomedizinische Forschergruppen

Auch in Ulm wird Marcus Fändrich die Strukturuntersuchungen an diesen amyloiden Fibrillen fortführen. Nächstes Ziel wird es sein, ein Kryo-Elektronenmikroskop zu beschaffen und die Strukturen von Proteinen, nicht nur die von Amyloid-Fibrillen, im Detail zu untersuchen. Damit will er den zahlreichen biomedizinischen Arbeitsgruppen am Ulmer Campus Hilfe leisten, denn dort fehlt momentan noch eine hochauflösende Proteinstruktur-Technik. Am Ulmer Standort ist mit Marcus Fändrich jetzt auch die Proteinbiochemie vertreten. Sie stellt gewissermaßen die Verbindung zwischen klassischer biomedizinischer Forschung und der traditionell starken Chemie und Physik am Ulmer Campus her.

Literatur:

Fändrich M: Oligomeric Intermediates in Amyloid Formation: Structure Determination and Mechanisms of Toxicity, J. Mol. Biol., 2012, 421, S. 427-440 (DOI: 10.1016/jmb.2012.01.006)

Haupt C, Leppert J, Rönnicke et al.: Structural Basis of β-Amyloid-Dependant Synaptic Dysfunctions, Angewandte Chemie, 51/7, 13.2.2012, 1576-1579 (DOI: 10.1002/ange.201105638)

Fändrich M, Schmidt M, Grigorieff N: Recent progress in understanding Alzheimer’s β-amyloid structures, Trends In Biochemical Sciences, 2011, 36(6), S. 338-345 (DOI: 10.1016/j.tibs.2011.02.002)

Meinhardt J, Sachse C, Hortchansky P, Grigorieff N, Fändrich M: Aβ (1-40) fibril polymorphism implies diverse interaction patterns in amyloid fibrils, J. Mol. Biol., 2009, 386, S. 869-877 (DOI: 101016/jmb.2008.11.005)

Meinhardt J., Fändrich M: Struktur von Amyloidfibrillen, Der Pathologe, 2009, 30, S. 175-181 (DOI: 10.1007/s00292-009-1127-2)

Sachse C, Fändrich M, Grigorieff N: Paired β-sheet structure of an Aβ(1-40) amyloid fibril revealed by electron microscopy, PNAS, 2008, 105 (21), S. 7462-7466 (DOI: 10.1073/pnas.0712290105)

Fändrich M: On the structural definition of amyloid fibrils and other polypeptide aggregats, Cellular and Molecular Life Sciences. 2007 (64), S. 2066-2078 (DOI: 10.1007/s00018-007-7110-2)

Fändrich M., Fletcher M A , Dobson C M: Amyloid fibrils from muscle myoglobin, Nature 2001, 410, S. 165-166 (DOI:10.1038/35065514)

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