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Martin van der Laan und das Labyrinth im Inneren von Mitochondrien

Mitochondrien beherbergen ein verschlungenes Membransystem. In diesem sitzt die Maschinerie zur Energiegewinnung der Zelle. Geht die komplexe Architektur der Ein- und Ausstülpungen verloren, bricht auch die Arbeit der Kraftwerke zusammen. Erkrankungen der Muskeln oder des Nervensystems sind dann oft die Folgen. Die Forschungsgruppe von Dr. Martin van der Laan von der Universität Freiburg hat zusammen mit Kooperationspartnern einen Proteinkomplex entdeckt, der die verwinkelten Strukturen im Inneren von Mitochondrien stabilisiert und je nach Bedarf im Aufbau reguliert. Weitere Arbeiten zeigen: Die riesige Proteinmaschine könnte sich bald auch als eine Schaltstation entpuppen, die zum Beispiel den Import von neuen Proteinen in die Mitochondrien reguliert und wichtige molekulare Interaktionspartner an den zwei Mitochondrienmembranen zusammenbringt.

Architektur von gesunden Mitochondrien (links) und Mitochondrien mit defektem MINOS (rechts) © Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Ida van der Klei (Groningen, Niederlande), Zeichnung von Maria Bohnert (Freiburg)

In einem Labyrinth aus Bergen und weitläufigen Tälern versteckt sich die Industrie dieses „Landes“, das erst im Elektronenmikroskop sichtbar wird. Die Rede ist nicht von der Schweiz sondern von den Mitochondrien und dem verwinkelten Membransystem in ihrem Inneren, an dessen Wänden die gesamte Proteinmaschinerie sitzt, die für die Zellatmung wichtig ist. Mitochondrien sind spezialisierte Organellen im Inneren von Zellen und sie liefern die Energie für alle Lebensprozesse. Aber das können sie nur, wenn die als Cristae bezeichneten Einstülpungen der inneren Mitochondrienmembran ihre komplexe Architektur aufweisen. Denn nur so entstehen abgegrenzte Mikroumgebungen, in denen zum Beispiel Protonengradienten auftreten können, die wiederum ein elektrochemisches Potenzial und damit eine Kraftquelle bilden.

„Die Cristae sind sehr komplex aufgebaut, es gibt mannigfaltige Formen, die je nach Gewebetyp sogar wie künstlerische Skulpturen aussehen. Und kommen diese nicht korrekt zustande, dann können diverse Erkrankungen der energieabhängigen Gewebe wie der Skelettmuskulatur oder des Nervensystems die Folge sein“, sagt Dr. Martin van der Laan, Arbeitsgruppenleiter am Institut für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität Freiburg und Mitglied im Sonderforschungsbereich 746 (Funktionelle Spezifität durch Kopplung und Modifizierung von Proteinen). „Die auch medizinisch relevante Frage ist daher, wie die Architektur der Cristae zustande kommt und wie sie reguliert wird.“

Ein riesiger Komplex am Knospungspunkt

Van der Laan und sein Team interessierten sich ursprünglich für die Frage, wie neue Proteine, die von der Zelle gebildet werden, in die Mitochondrien importiert werden. Mitochondrien haben zwar ein eigenes Genom, denn sie stammen ursprünglich von Bakterien ab, die vor ca. 1,5 Milliarden Jahren von einem Vorläufer der heutigen eukaryontischen Zellen aufgenommen wurden. Sie produzieren aber nur noch einen Bruchteil ihrer Eiweiße selbst, den Rest müssen sie von außen einführen.

Vor einigen Jahren gelang es den Freiburger Forschern um van der Laan, in Reagenzgläsern das Membransystem der Organellen künstlich aus bekannten Bausteinen wie Lipiden oder Proteintransportmaschinen nachzubauen und auf diese Weise zu testen, welche Bestandteile für einen kontrollierten Proteinimport wichtig sind. Aber im Zuge der Arbeit stellten sich die Forscher auch die Frage, wie die Architektur der inneren Mitochondrienmembran (also der Cristae) zustande kommt. Die Einstülpungen der inneren Membran müssen an ihrem Knospungspunkt an die äußere Membran gekoppelt sein, der Öffnungsgrad der Einstülpung wird zudem offenbar durch einen bis dahin unbekannten Mitspieler reguliert. „Unsere Frage war daher: Was sitzt dort an der Öffnung einer Einstülpung und was macht es dort genau?“, sagt van der Laan.

Das Mitochondrial Inner Membrane (MIM) Team am Institut für Biochemie und Molekularbiologie der Universität Freiburg (von links nach rechts): Thorina Boenke, Karina von der Malsburg, Martin van der Laan, Raffaele Ieva, Maria Bohnert, Reinhild Feuerstein, Ralf Zerbes, Sandra Schrempp, Inge Perschil, Michael Gebert und Carola Mehnert. © Wolfgang Fritz

Nach einer ausgiebigen Literaturrecherche und nach zahlreichen Experimenten in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Bettina Warscheid vom Freiburger Exzellenzcluster Centre for Biological Signalling Studies (BIOSS) stießen die Wissenschaftler in ihrem Modellorganismus Bäckerhefe auf einen riesigen Komplex aus Proteinen, der eine wichtige Funktion für die korrekte Architektur der Cristae hat. Schalteten sie bestimmte Bestandteile dieses Komplexes in einer Zelle ab, dann lösten sich die Cristae von der äußeren Membran der Mitochondrien und bildeten schlauchförmige Stapel, die keinen Kontakt mehr zur Mitochondrienhülle hatten.

Inzwischen wissen van der Laan und sein Team, dass mindestens sechs Proteine an dem Komplex beteiligt sind. Essenzieller Bestandteil ist ein Molekül aus der Familie der Mitofiline. Diese Familie ist in allen Organismen zu finden. „Bis zu dieser Studie war sehr wenig darüber bekannt, wie die Architektur des Membransystems im Inneren von Mitochondrien zustande kommt“, sagt van der Laan. „Wir haben uns über unseren Fund sehr gefreut.“ Die Hauptarbeit der jüngst im renommierten Fachjournal Developmental Cell veröffentlichten Studie leisteten van der Laans Mitarbeiterinnen Karina von der Malsburg, Maria Bohnert und Judith Müller, die auch die zündende Idee zur Benennung des neu entdeckten Proteinkomplex mit dem Kürzel MINOS hatten, als sie die elektronenmikroskopischen Aufnahmen der Mitochondrien auswerteten. MINOS steht für Mitochondrial Inner Membrane Organizing System. Gleichzeitig erinnert der Name an das legendäre Labyrinth von Knossos, das von König Minos gebaut wurde und dessen antike Darstellungen auf Münzen eine gewisse Ähnlichkeit zu Mitochondrien im Elektronenmikroskop aufweisen.

Proteinskelett in den Mitochondrien und visionäre Perspektiven

Zu sehen sind zwei schematische Zeichnungen von einem Ausschnitt aus dem Inneren eines Mitochondriums, mit einer äußeren Membran und mit der sich nach Innen einstülpenden inneren Membran. In der rechten Zeichnung fehlt der an die innere Membran gebundene Komplex aus MINOS und verschiedenen anderen Proteinen.
MINOS koppelt verschiedene Proteine zwischen den zwei Membranen der Mitochondrien aneinander (links). Fehlt MINOS (rechts), dann lagern sich die Proteine auch nicht an ihrem eigentlichen Arbeitsort zwischen den Membranen zusammen. © Maria Bohnert

Die Organisation der Cristae-Architektur ist eine wichtige Funktion des MINOS-Komplexes. Eine andere ist offenbar die Kopplung der inneren an die äußere Membran der Mitochondrien. Inzwischen kennen die Freiburger Forscher verschiedene Kontakte zwischen dem in der inneren Membran sitzenden Komplex und der äußeren Membran. Der erste Kontakt, den sie fanden und mit verschiedenen Methoden bestätigten, verbindet offenbar die innere Membran mit einem Proteintransporter in der äußeren Membran (TOM) und einem Protein im Membranzwischenraum (Mia 40). Ohne diese Kopplung ist der Proteinimport über die äußere Membran in diesen engen Zwischenraum gestört. Die Funktion der weiteren Kontakte ist noch unbekannt und muss in weiteren Experimenten untersucht werden. Die Arbeitshypothese der Forscher erläutert van der Laan so: "Wir denken, dass MINOS ein Baustein ist in einer noch viel größeren molekularen Struktur, die eine Art Proteinskelett der Mitochondrien ausbildet. Die Kontakte zwischen den einzelnen Bausteinen könnten dafür sorgen, dass immer die richtigen Interaktionspartner zusammenkommen, die gemeinsam wichtige Aufgaben in den Mitochondrien ausüben müssen".

Weil die Mitochondrien die fundamentale und für alle Gewebe wichtige Aufgabe der Energiegewinnung erfüllen, haben Defekte in ihrer Architektur in den meisten Geweben dramatische Folgen. Die Organellen sind zudem an Prozessen wie der Apoptose und der Zellalterung beteiligt. Van der Laan und sein Team wollen in Zukunft daher auch Kooperationen mit Forschungsgruppen in Freiburg aufnehmen, die sich für klinisch relevante Aspekte der Mitochondrienforschung wie etwa ihrer Rolle bei Diabetes, Krebs oder bei fortschreitenden Muskel- und Nervenerkrankungen interessieren. „Für uns öffnet sich mit unseren bisherigen Ergebnissen ein ganz neues Feld“, sagt van der Laan.

Denkbar wäre sogar, dass die Signalforschung von den Erkenntnissen profitiert. Mehr und mehr setzt sich die Einsicht durch, dass alle Membransysteme in einer Zelle, von der umgebenden Plasmamembran bis zu den Hüllen von Mitochondrien, Zellkern und Endoplasmtischem Retikulum miteinander in Verbindung stehen. Diese Membranen könnten selbst Träger von Signalen sein, die sich über solche Koppler wie MINOS ausbreiten und nicht wie im klassischen Fall durch reversible Modifikation von Molekülen und deren freie Diffusion in der Zelle. „Dass dies so sein könnte, ist natürlich nur unsere Vision für die Zukunft und muss in ausgiebigen Experimenten untersucht werden“, sagt van der Laan. Diese Vision zeigt aber die Begeisterung, mit der das Team an die Arbeit geht. Und sie zeigt, wie Forschung funktioniert: Ein neuer Fund nährt stets zahlreiche neue Perspektiven und Ideen, die in die Zukunft weisen.

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