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Mikrogliazellen als Gesundheitspolizei bei Alzheimer

Es beginnt mit Gedächtnisschwäche und Orientierungsschwierigkeiten. Morbus Alzheimer geht als häufigste Form der Demenzerkrankung direkt auf Veränderungen im Gehirn zurück. Am Anfang dieser Veränderungen stehen sogenannte Beta-Amyloid-Fragmente, die sich zu Fibrillen und Plaques zusammenlagern können. Prof. Dr. Knut Biber analysiert mit seinem Team an der Molekularen Psychiatrie des Uniklinikums Freiburg diese Plaques in einem in-vivo-ähnlichen Zellkultursystem. Er fand, dass Mikrogliazellen lange Zeit Ablagerungen verhindern können, diese Fähigkeit jedoch irgendwann verlieren.

Prof. Dr. Knut Biber erforscht die Ursache der Beta-Amyloid-Plaques in Alzheimer und nimmt dabei die Mikroglia unter die Lupe. © Prof. Dr. Knut Biber, Uniklinik Freiburg

Etwa 1,2 Millionen Menschen leiden in Deutschland an Alzheimer, die Tendenz ist steigend. Frauen sind deutlich häufiger betroffen. Heilen lässt sich die Krankheit nicht, bisher sind nur Maßnahmen, die den Verlauf verlangsamen können und zur Symptom-Linderung bekannt. Bisherige Studien für die Generierung von Therapeutika, etwa mittels Antikörpern, waren nicht erfolgreich. Gehirne von Alzheimer-Patienten zeigen stets extrazelluläre Ablagerungen (Plaques) von Beta-Amyloid-Fragmenten - eines der neurologischen Kennzeichen der Erkrankung. Die Entstehung der Ablagerungen ist umstritten, der Mechanismus schlecht verstanden. Manche Forscher postulieren sogenannte Seeds, also Keime, die nach Art der Kristallisation die Plaquebildung initiieren. Es wird angenommen, dass ein Abbau der Amyloid-Plaques den Verlauf von Alzheimer positiv beeinflusst. In jedem Säugetiergehirn ist Beta-Amyloid (Aβ) exprimiert, seine genaue Funktion ist jedoch unklar. Man vermutet eine Beteiligung an der Informationsverarbeitung und der Physiologie im Gehirn. Auch bei gesund gealterten Personen findet man Aβ-Plaques, die nicht immer eine Erkrankung auslösen müssen. Prof. Dr. Knut Biber von der Molekularen Psychiatrie der Uniklinik Freiburg meint, es handele sich bei Aβ-Plaques um ein generelles Phänomen des Alterungsprozesses. „Dennoch gibt es viel, was dafür spricht, dass diese pathologischen Ablagerungen den Beginn der Erkrankung darstellen", sagt er, „denn es gibt keinen Alzheimer ohne Beta-Amyloid."

Rolle der Mikrogliazellen

Frühere Studien untersuchten vor allem, was passiert, wenn die Plaques schon vorhanden sind. „Man findet um die Plaques herum einen Ring von Mikrogliazellen, die Zytokine sezernieren", erklärt Biber den Prozess, der vermutlich an der Entstehung der Alzheimer-Pathologie mitwirkt. Was geschieht aber vorher? „Unsere Daten legen nahe, dass die Mikroglia lange das Entstehen der Amyloid-Plaques verhindern, indem sie Aβ per Phagozytose aufnehmen", sagt er. Biber bezeichnet die ausschließlich im Zentralnervensystem ansässigen Zellen als Beschützer des Gehirns, da sie als Fresszellen der Immunabwehr fungieren. Die periphere Immunabwehr kann die Blut-Hirn-Schranke schlecht überwinden und so sind die Mikrogliazellen die Hauptakteure für die Erkennung und Beseitigung pathogener Substanzen. Sie unterstützen Nervenzellen nach Verletzung bei der Regeneration durch Bildung von Glianarben und bewahren sie vor irreversiblen Schäden. Mikroglia sind mit den Makrophagen verwandt, kleiner als Nervenzellen und besitzen lange dünne Fortsätze, mit denen sie ihre Umgebung ständig abtasten. Durch Aufnahme oder Phagozytose zytotoxischer Stoffe sorgen sie dafür, dass sich kein Müll im Gehirn sammelt. Mikroglia stehen auch im Verdacht, an der synaptischen Plastizität des Gehirns mitzuwirken und Synapsen bei Bedarf zu stärken oder abzubauen.

Verlust der beschützenden Funktion

Mikroskopische Aufnahme der Situation ohne Mikrogliazellen in einer organotypischen hippocampalen Schnittkultur. Innerhalb von 2 Wochen bilden sich viele Aβ-Plaque-Ablagerungen (grün) in einer organotypischen hippocampalen Hirnschnittkultur (OHSC). © Prof. Dr. Knut Biber, Uniklinik Freiburg

Das Team um Biber konnte in vitro zeigen, dass die Mikrogliazellen Aβ-Fragmente aufnehmen, in ihre Lysosomen packen und abbauen, bevor es zur Plaquebildung kommt. Sie verringern die Aβ-Last im Gehirn und verhindern so prophylaktisch bestimmte Pathologien wie Alzheimer. Machtlos sind sie allerdings gegen schon vorhandene Plaques. „Wenn die Ablagerung mal angefangen hat, sind die Mikroglia raus aus dem Geschehen", bemerkt Biber, „weil sie die Fähigkeit verloren haben, dem entgegenzuwirken."Die Ursache ist noch unklar. Vielleicht werden die Zellen mit zunehmendem Alter dysfunktional und stellen ihre Arbeit ein. Offenbar gibt es beim Menschen Hinweise auf eine solche zelluläre Seneszenz (Alterung). „Die Zellen defragmentieren und sehen merkwürdig aus", sagt Biber. Neuropathologen konnten in verschiedenen Stadien zeigen, dass in Alzheimer-Gehirnen die Mikroglia-Pathologie der Alzheimer-Pathologie vorausgeht. Bei der Ursachenforschung des Alzheimers konnte die Plaquebildung bisher noch in keinem Wildtypmodell induziert werden. Dies gelang nur in genetisch veränderten Alzheimer-Mäusen, die enorme Mengen an Aβ im Gehirn produzieren. Laut Biber lag das wahrscheinlich daran, dass stets Mikrogliazellen im Wildtyp-System vorhanden waren, die die Plaques verhinderten. Er und sein Team schufen ein spezielles in vitro-Schnittkultursystem, in dem eine in-vivo-ähnliche Umgebung herrscht.

In-vitro-Modell mit hoher Aussagekraft

Mikrogliazellen (rot) haben in einer organotypischen hippocampalen Schnittkultur Aβ-Fragmente (grün) aufgenommen (gelb). Ausserhalb der Mikroglia ist kaum Aβ zu finden. © Prof. Dr. Knut Biber, Uniklinik Freiburg

Die organotypische hippocampale Schnittkultur (OHSC) besteht aus kultiviertem Hippocampus-Gewebe einer jungen Maus, das geschnitten und auf semipermeable Membranen gelegt wird. Darunter befindet sich ein Nährmedium, das die Neuronen mehrere Monate lang versorgt. „Das ist ein schönes System, das viele In-vivo-Eigenschaften des lebenden Hippocampus in Kultur behält", meint Biber, ,,da gibt es die dreidimensionale Organisation,­­ neuronale Aktivität, Aktionspotenziale - die Zellen unterhalten sich." Um die Funktion der Mikrogliazellen näher zu beleuchten, entfernte Biber diese aus der OHSC. Er stellte fest, dass nach Zugabe eines Toxins alle in der Kultur verbliebenen Neurone starben. In einem anderen Ansatz träufelte man eine Beta-Amyloid-Lösung über die hippocampale Kultur mit Mikroglia. Die Zellen blieben am Leben und Aβ fand sich hauptsächlich in den Mikrogliazellen wieder. „Wenn wir die Mikroglia rausholen, entstehen innerhalb von zwei Wochen diese Plaques", erzählt Biber. Aβ-Ablagerungen sieht man dann extrazellulär und in den Neuronen, bei denen die Kernmembran schon defekt ist. Das Team um Biber entwickelte die OHSC so, dass andere Mikroglia aus dem Hippocampus lebender Mäuse verschiedenen Alters wieder ins System eingefügt werden konnten. Hierfür dienten fünf Wochen und sechs Monate alte Wildtyp-Mäuse sowie gleich alte transgene Alzheimer-Mäuse, deren Hirnzellen allesamt das Beta-Amyloid überexprimierten. Die Mikrogliazellen, die zu den mikrogliafreien Schnitten gegeben wurden, verteilten und differenzierten sich völlig normal wie sie es in vivo auch tun würden. Das Ergebnis: „Die Mikroglia aus den Wildtypen verhinderten wunderbar die Plaqueentstehung.", berichtet Biber, „Allerdings schaffen das bei den Alzheimer-Mäusen nur noch die fünf Wochen alten Zellen." Die Mikroglia aus Hirnen, in denen schon Plaques waren, waren dazu nicht mehr imstande. Die Fähigkeit, die Plaque-Entwicklung zu hemmen, korreliert also mit dem Auftreten der Plaques in vivo. Woher diese Erschöpfung der Mikroglia genau rührt, ist noch ein Rätsel. Es wird vermutet, dass Mikroglia aus den transgenen Mäusen ebensolchen Dysfunktionen in Phagozytose, Motilität und Morphologie wie alte Zellen unterliegen.

Mikroglia-Manipulation als potentielle Therapie?

In naher Zukunft möchte Biber weitere Untersuchungen wie mRNA-Expressionsanalysen durchführen, um genau die Veränderungen in Mikrogliazellen zu bestimmten Zeitpunkten festlegen zu können, zu denen die Plaque-Entwicklung losgeht. Seiner Meinung nach wird die Manipulation der Mikroglia zukünftig eine große Rolle spielen. „Wenn man molekular versteht, was die Phagozytoseleistung spezifisch runterdreht und dass dies der Plaque-Entstehung vorausgeht, kann man medikamentös-präventiv etwas entwickeln, das genau in das System passt", schließt er.

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