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Miriam Erlacher: Apoptose-Forschung - Spagat zwischen Klinik und Forschung

Man findet ihn in der Embryonalentwicklung und in bestimmten Erkrankungen: den programmierten Zelltod. Er spielt eine wichtige Rolle für die Entwicklung und den Erhalt höherer Organismen. Seine Regulierung beruht auf einem ausgeklügelten System antagonistisch interagierender Signale in einem Netzwerk, von dem vieles noch unbekannt ist. Wird dieses empfindliche Gleichgewicht gestört, können Krankheiten wie Krebs entstehen. Dr. Miriam Erlacher widmet sich am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsklinik Freiburg den Apoptose-Mechanismen, die im Verdacht stehen, bestimmte Blutkrankheiten wie das myelodysplastische Syndrom bis hin zur Leukämie auszulösen. Kürzlich erhielt sie für ihre Forschung von der EU einen ERC Starting Grant von 1,5 Millionen Euro für fünf Jahre.

Sie ist mit Leib und Seele beides: Forscherin und Ärztin. Miriam Erlacher wurde 1978 im italienischen Bozen in Südtirol geboren und ist dort aufgewachsen. Die junge Abiturientin ist derart vielseitig interessiert, dass sie sich zunächst nicht für eine Richtung entscheiden kann. Im Alter von 19 Jahren folgt sie ihrem ausgeprägten naturwissenschaftlichen Interesse und studiert Medizin in Innsbruck. Diesen Schritt hat sie bislang nicht bereut. Während der medizinischen Doktorarbeit entdeckt sie ihre Passion für die Wissenschaft. „Dort habe ich gemerkt, dass ich gern im Labor bleiben würde, und habe ein dreijähriges PhD-Studium angeschlossen“, sagt die Kinderärztin der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Freiburger Universitätsklinikums.

Für die abschließende Doktorarbeit zur Rolle bestimmter Bcl-2-Proteine im Zelltod-Signalweg erhielt sie 2006 von der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) einen Dissertationspreis. Seither hat sie der Apoptose-Signalweg in der Tumorentstehung und der Immunantwort nie richtig losgelassen. Viele Zufälle prägen laut Erlacher ihren Werdegang, aber irgendwann weiß sie, dass sie sich in Kinderonkologie spezialisieren möchte, und dies führt sie nach Freiburg. Die Ausbildung in der Kinderklinik zur Fachärztin dauert länger als geplant, da sie neben der klinischen Arbeit nach kurzer Zeit beginnt, zu 50 Prozent Forschung zu machen.

Stipendien helfen auf dem Weg

Die Apoptose in der frühen Blutbildung hat es ihr angetan: Forscherin und Ärztin Dr. Miriam Erlacher. © privat

Ermöglicht durch Drittmittel und Stipendien entsteht so Erlachers zunehmende Faszination für die Apoptose während der frühen Blutbildung. Eine wichtige Förderung ist 2009 das Margarete von Wrangell-Habilitationsprogramm für Frauen, das Erlachers Forschung für vier Jahre finanziert. Es gestattet ihr, wunschgemäß genau an der Grenzfläche zwischen Wissenschaft und Klinik zu arbeiten.

„Eine gute Lösung für uns Kliniker in der Forschung“, betont sie, „denn wir wollen nicht drei Jahre 100 Prozent frei, sondern lieber langfristig je 50 Prozent in beiden Bereichen arbeiten.“ 2013 erhält sie einen Publikationspreis von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Stammzelltransplantation (DAG-KBT), ein Jahr später ein Stipendium von FRIAS (Freiburg Institute for Advanced Studies), was weitere Forschungsaktivitäten erlaubt.

Anfang des Jahres 2015 wird Erlacher mit der höchsten Nachwuchs-Förderung der Europäischen Union für Spitzenforschung ausgezeichnet, dem ERC Starting Grant, der 1,5 Millionen Euro für fünf Jahre bereitstellt. Neben vier Doktoranden und einer MTA wird sie ab sofort drei oder vier neue Mitarbeiter entlohnen und ihr Projekt ApoptoMDS vorantreiben können.

Die vielen Gesichter des Knochenmarkversagens

Erlachers Forschungsthema ist eine Kombination aus Laborarbeit und klinischem Alltag. Der Fokus: Die Apoptose mit Blick auf Blutkrankheiten wie das angeborene Knochenmarkversagen, das myelodysplastische Syndrom (MDS) und die Leukämie. Sie und ihr Team wollen die Mechanismen entdecken, wie eine krankhaft erhöhte Apoptoserate diese Krankheiten beeinflusst.

Angeborenes Knochenmarkversagen und MDS zeichnen sich durch mangelhafte Blutbildung aus und haben beide in späteren Stadien ein hohes Leukämie-Risiko. Das angeborene Knochenmarkversagen oder die Fanconi-Anämie ist eine sehr seltene Erbkrankheit mit Fehlbildungen bestimmter Organe sowie einer Rückbildung des Knochenmarks. Infolgedessen sind Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl sehr niedrig, die Kinder haben Nasenbluten, eine hohe Infektanfälligkeit und ein frühes Risiko für andere Tumorformen.

Das MDS kann sich mit der Zeit aus der Fanconi-Anämie entwickeln, wird jedoch auch durch die Schädigung von vorangegangenen Chemotherapien ausgelöst oder ist einfach eine Folge des Alterns. Je älter ein Mensch wird, desto schlechter ist seine Blutbildung und desto länger der Zeitraum, in dem sich Mutationen ansammeln, die defekte Blutzellen verursachen. „Über viele Stadien entwickelt sich die MDS immer mehr zur akuten myeloischen Leukämie“, berichtet Erlacher. Die Forscherin wird speziell die verschiedenen Stadien ab der Fanconi-Anämie unter die Lupe nehmen.

Führt auch massiver Zelltod zu Krebs?

Die Frage, welche Rolle die Apoptose beim Verlust der Knochenmarksfunktion früh im Leben spielt, treibt Erlacher an. Vor einiger Zeit machte sie mit Prof. Dr. Andreas Villunger und Dr. Verena Labi in Innsbruck eine interessante Entdeckung. Normalerweise geht man davon aus, dass lädierte Zellen sterben müssen, damit kein Tumor entsteht. „Wir haben aber gesehen, wenn zu viele Zellen sterben, müssen die anderen Umgebungszellen, die vielleicht auch geschädigt sind, mehr wachsen, um das zu kompensieren“, schildert die Onkologin „und so kann sich eine potenziell aggressive Zelle durchsetzen.“

Es wäre dann also eine Frage der Zelltodrate und der Zusammensetzung der benachbarten Zellen, die das Gewebeschicksal beeinflussen. „Sind alle umgebenden Zellen gesund, dürfte nichts passieren. Aber gerade in einem prämalignen Gewebe, wo schon einzelne Tumorvorläufer vorhanden sind, ist es gefährlich“, so Erlacher. Die Forscherin vermutet, dass ein übermäßiger Zelltod die Krebsentstehung fördern kann, da bösartige Zellen mehr wachsen und sich eher durchsetzen. Das heißt, eine zu hohe Apoptoserate könnte die Tumorentstehung beschleunigen. „Wir wollen untersuchen, ob zu viel Apoptose für die Leukämieentstehung verantwortlich ist, wie und warum die Zellen sterben, und was passiert, wenn wir sie daran hindern“, äußert Erlacher. Faszinierend ist dabei für sie, dass dies dem alten Konzept widerspricht, nach dem eine zu niedrige Apoptoserate mit einem erhöhten Tumor-Risiko verbunden ist.

Tritt ein zellinterner Stimulus (z. B. DNA-Schädigung) ein, „entscheidet“ der Transkriptionsfaktor p53, dass Apoptose ausgelöst werden soll. Erst nach Verrechnung der pro-apoptotischen (u. a. PUMA, NOXA) und anti-apoptotischen Faktoren (z. B. Bcl-2) wird die Cytochrom-C-Freisetzung aus den Mitochondrien eingeleitet und die Signalkaskade kommt in Gang, die tatsächlich zum Tod der Zelle führt. © Cornelius Courts, blooD'N'Acid, scienceblogs.de
Jetzt will Erlacher untersuchen, was geschieht, wenn in frühen Stadien der Erkrankungen die Apoptose gehemmt wird. Gibt es dann weniger Knochenmarkversagen, eine bessere Blutbildung und sogar ein reduziertes Risiko einer Leukämie? „Wenn in der großen Masse weniger Zellen an Zelltod sterben, hat die einzelne, möglicherweise teils entartete Zelle weniger die Chance, zu einer echten bösartigen Zelle zu werden“, meint Erlacher. Und es gäbe mehr Stammzellen für eine normale Blutzellbildung.

Pro- und anti-apoptotische Proteine der Bcl-2-Familie

Die Bcl-2-Familie ist das Zentrum des zellinternen (intrinsischen) Apoptosewegs. Deren Proteinvertreter sind dafür bekannt, den Zelltod regulierend entweder voranzutreiben oder zu verhindern. Von den pro-apoptotischen Molekülen untersucht Erlacher beispielsweise PUMA und NOXA genauer. Diese werden bei geschädigter DNA aktiviert und starten daraufhin das Zelltod-Programm. In derselben Familie gibt es aber auch anti-apoptotische Proteine (etwa Bcl-2 selbst), die dafür sorgen, dass Zellen vor Apoptose geschützt werden. Bekannt ist, dass in frühen Phasen des Knochenmarkversagens und des MDS viel Apoptose stattfindet, während bei der späteren Leukämie apoptoseresistente Zellen selektiert werden. Erlacher möchte die Mechanismen verstehen, die in frühen Stadien zu einer Apoptoseempfindlichkeit führen. Damit soll eventuell irgendwann durch ein Blockieren des Zelltods eine bessere Blutbildung erreicht und die Leukämie verzögert werden. Mit anderen Jungwissenschaftlern hat sie ein Netzwerk gegründet, das den Austausch inhaltlich und methodisch erleichtern soll. Das „SciNet“ (Junior Scientists and Academics Network Freiburg) soll Ressourcen für die gemeinsame Weiterbildung bündeln und für mehr Sichtbarkeit der jungen Forscher an der Universität Freiburg sorgen. Außerdem wünscht sich Erlacher, weiterhin in der Grenzfläche Klinik/Forschung arbeiten zu können, da sich die beiden Bereiche sehr befruchten. Wenn sie nicht arbeitet, wandert sie gern in den Dolomiten, liest gern Romane und trifft Freunde. „Dabei kann ich super abschalten“, bemerkt sie.
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