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Moose für die Produktion von Medikamenten einsetzen

Während aus klassischen Heilpflanzen pflanzeneigene Inhaltsstoffe genutzt werden, um Menschen zu behandeln, setzt man beim Molecular Pharming auf gentechnisch veränderte Pflanzen oder Tiere, denen artfremde Gene in ihr eigenes Genom eingebaut wurden. Durch diesen Kniff können die Pflanzen oder Tiere zur Produktion der entsprechenden pharmazeutischen Substanzen wie Antikörper genutzt werden. Dr. Eva Decker von der Universität Freiburg ist es mit ihrem Team gelungen, ein wichtiges Protein des menschlichen Immunsystems in der Moospflanze Physcomitrella patens zu produzieren. Der so hergestellte Faktor H könnte irgendwann helfen, das atypische hämolytisch-urämische Syndrom, eine seltene Erkrankung der Nieren, zu therapieren. Dies ist das Ziel einer Kooperation mit dem Uniklinikum Freiburg und der Firma Greenovation.

Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) ist eine schwer verlaufende Nierenkrankheit, die im frühen Kindesalter ausbricht und unbehandelt bei etwa 60 Prozent der Patienten zum chronischen Nierenversagen oder Tod führt. Bei dieser Krankheit werden die körpereigenen Endothelzellen aufgrund eines Fehlers im Komplementsystem von der eigenen Immunabwehr zerstört. In etwa der Hälfte der Fälle wird die Krankheit vererbt und ist hier zurückführbar auf einen genetischen Defekt im Faktor H des Komplementsystems. Die Folge ist eine gesteigerte Aktivität der Abwehr, wobei sich der Körper gegen eigene Strukturen wendet. Dies schlägt sich schwerpunktmäßig in der Niere nieder. Derartige Mutationen sind zwar relativ selten, doch die schon früh unter aHUS leidenden Patienten müssen ihr ganzes Leben lang behandelt werden. Bisherige Verfahren zur Therapie konzentrieren sich auf den regelmäßigen Austausch von Blutplasma durch Spenderblut sowie den schweren Eingriff der Nierentransplantation. Die Grunderkrankung bleibt in beiden Fällen allerdings bestehen.

Faktor H als Regulator

Eva Decker © Christina Dages

Das Komplementsystem als Teil der humoralen Immunantwort löst über verschiedene Wege eine Reihe von Entzündungsreaktionen im Körper aus. Daran sind etwa 30 Proteine beteiligt, die entweder frei im Plasma oder zellgebunden vorliegen und deren Aufgabe es ist, Mikroorganismen zu erkennen und zu eliminieren. „Dieser Teil des angeborenen Immunsystems ist permanent unterschwellig aktiv", erklärt Dr. Eva Decker, die an der Universität Freiburg am Lehrstuhl Pflanzenbiotechnologie von Prof. Dr. Ralf Reski forscht, „dafür muss sich nicht erst eine Krankheit etablieren oder Antikörper gebildet werden, die Antigene erkennen." Die Hauptaufgabe des Komplementsystems ist die sogenannte Opsonierung: Die Oberfläche von Krankheitserregern wird von Komplementfaktoren bedeckt und markiert, um den Phagozyten die Erkennung und Zerstörung zu ermöglichen. Durch kaskadenartige Aktivierung und Bindung der Komplementfaktoren kommt es zum Aufbau eines lytischen Komplexes, der die direkte Zerstörung von Bakterien durch Einfügen von Membranporen einleitet. Der entscheidende Schritt zur Formierung des aus vielen Proteinen bestehenden Membranangriffskomplexes (MAC) auf der zu lysierenden Fremdzelle ist die Aktivierung des Faktors C3 zu C3b. „Das Problem ist, wenn ein System, das Zellen zerstören soll, permanent aktiv ist, dann muss es auch Regulatoren geben, die den Körper selbst vor dem Angriff durch das System schützen", meint Decker. Faktor H ist ein solcher Regulator, der verhindert, dass das System vollständig aktiviert werden kann. Solange C3b im freien Zustand oder an körpereigene Zellen gebunden vorliegt, können die Regulatoren Faktor H und I das C3b inaktivieren. Auf pathogenen Oberflächen jedoch bleibt C3b aktiv und leitet so die weiteren Schritte zur Ausbildung des MAC ein. Faktor H wird beim gesunden Menschen konstitutiv synthetisiert, ist also immer vorhanden und sorgt dafür, dass körpereigene Zellen vom Immunsystem verschont bleiben.

Maßlose Aktivierung, wenn Faktor H fehlt

In der Aktivierung des Komplementsystems mit mehreren Proteinfaktoren (C3-C9) gibt es für Eculizumab und den Faktor H verschiedene Ansatzpunkte, um den Aufbau des lytischen Membranangriffskomplexes (MAC) zu verhindern. © Eva Decker, modifiziert nach Howes et al. 2006, Review of Ophthalmology.

Verschiedene Mutationen können dazu führen, dass Faktor H als Korrektiv nicht gebildet wird. Die Konsequenz der fehlenden „Bremse" ist ein unkontrolliertes überaktives Komplementsystem. Das führt dazu, dass auch körpereigene Zellen angegriffen werden und zu Ablagerungen von Zwischenprodukten insbesondere an der Basalmembran der Nierenkörperchen. „Wenn Faktor H nicht mehr da ist, haben wir eine ständige Aktivierung des Komplementsystems, was zu Zellschäden mit verschiedenen Konsequenzen führt", sagt Decker. Eine davon ist die Krankheit aHUS. Mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab, einem der derzeit teuersten Medikamente der Welt, gibt es bereits eine zugelassene Pharmakotherapie für aHUS-Erkrankte. Eculizumab blockiert die Kaskade, sodass der MAC nicht aufgebaut werden kann. Als Alternative wollen Decker und ihr Team nun in Kooperation mit Dr. Karsten Häffner der Universitäts-Kinderklinik Freiburg und der Firma Greenovation Biotech GmbH die Reaktionskaskade des Komplementsystems korrigieren, indem sie den Faktor H wieder bereitstellen. Dabei argumentiert sie so: „Eculizumab greift später als Faktor H in der Kaskade am Molekül C5 an. Bis dahin akkumulieren alle Zwischenprodukte, die auf Nierenebene Schäden verursachen können." Ihrer Meinung nach ist es sinnvoller, sich weiter oben einzuschalten, wo ein natürlicher Mechanismus ausgefallen ist, den es zu ersetzen gilt.

Moos als Lieferant von Glykoprotein

Im Moos-Bioreaktor arbeitet Physcomitrella im Dienst der Wissenschaft und bald vielleicht auch für die Arzneimittelproduktion. © Eva Decker, Universität Freiburg

2010 ist es Decker und ihren Kollegen erstmals gelungen, den Komplementfaktor H im Kleinen Blasenmützenmoos Physcomitrella herzustellen. Nun wollen sie in einem zweijährigen Projekt prüfen, ob das im Moos produzierte menschliche Glykoprotein als Medikament gegen aHUS Verwendung finden kann. Obwohl das Moos den Faktor selbst nicht kennt oder braucht, bildet es ihn mit vollständiger Aminosäuresequenz aus dem eingebrachten Gen. Damit der Faktor aber funktionstüchtig wird, muss bei der Herstellung auch die sogenannte Glykosylierung beachtet werden. Damit sind die am Protein anheftenden Zuckerreste gemeint, die ihm seine Funktionalität verleihen. Die Glykosylierung muss jedoch so ablaufen, dass die entstehenden Glykosylierungsmuster nicht zu einer Immunreaktion im Patienten führen. In der Herstellung ist das Glykodesign deshalb eine besondere Herausforderung, da die Glykosylierung in verschiedenen Organismen zu unterschiedlichen Ergebnissen führt. Während Bakterien nicht zur posttranslationalen Glykosylierung befähigt sind, unterscheiden sich die komplexen Glykosylierungsmuster von Pflanzen und Menschen: Pflanzen bilden Xylose und Fucose, die der Mensch nicht hat oder die er anders verknüpft. Physcomitrella baut Fucose und Xylose dort in den Faktor H ein, wo beim menschlichen Protein nichts ist. Damit diese Zucker keine Immunreaktionen im Patienten auslösen, muss der Faktor H, der vom Moos produziert wird, glyko-optimiert sein. Dies erreicht Decker mit einem genetischen Trick: „Die spezifischen Enzyme, die Fucose und Xylose an das Protein hängen, wurden von uns durch einen gerichteten Knock-Out zerstört." Im Vergleich zur Glykosylierung im Menschen ist die im Moos sehr viel homogener, was von Vorteil für das Produkt sein kann, da eine hohe Reinheit des pharmakologisch wirksamen Stoffes erreicht werden kann. Wie die Anwendung im klinischen Alltag sein wird, werden die Versuche der nächsten Jahre zeigen, in denen der pflanzlich hergestellte Faktor H erst in vitro und dann in vivo in Mäusen auf seine Tauglichkeit geprüft wird. Interessant ist der Ansatz allemal: Statt der aufwendigen oder teuren Therapien durch Blutaustausch bzw. mit dem Antikörper Eculizumab würde der Faktor H ähnlich einer Insulingabe bei Bedarf gespritzt werden und so das Immunsystem eines aHUS-Erkrankten korrigiert werden.

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