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Multizelluläre Tumorsphäroide: 3D-Modelle zur Tumorforschung

Multizelluläre Tumorsphäroide, kurz MCTS oder MTS genannt, werden schon seit den frühen siebziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts untersucht. MCTS sind kugelfömige Tumorzellaggregate, die einen Tumor in vitro als 3D-Modell darstellen. Mit Hilfe der MCTS und deren systembiologischer Modellierung soll die Untersuchung von Tumorerkrankungen und die Etablierung neuer therapeutischer Ansätze erleichtert werden.

MCTS als "hanging drops" am Deckel einer Petrischale © Samantha Nolan, BIOPRO
MCTS sind kaum bekannt, trotzdem kann man sie sich aus den heutigen Krebsforschungs-Laboren nur schwer wegdenken. MCTS sind, ähnlich wie Tumoren in vivo, Zusammenschlüsse aus mehreren tausend Krebszellen, die sich in unterschiedlichen Stadien befinden. Die äußere Schicht besteht aus proliferierenden Zellen, den Zellen, die auch in lebenden Organismen für das Tumorwachstum verantwortlich sind. Die mittlere Schicht besteht aus Zellen im Ruhestadium. Innen befindet sich meist eine sogenannte Zentralnekrose, ein Verbund vieler abgestorbener Zellen aufgrund akuten Nährstoffmangels. Ein ähnlicher Aufbau kommt auch in soliden Tumoren oder in Metastasen vor. Die Tumorzellen werden als „hanging drops“ an Deckeln von Mikrotiterplatten oder Petrischalen kultiviert.

MCTS sind als Tumormodelle realistischer als das Modell der adhärenten Zellen, eine klassische Methode der Kultur von Tumorzellen in Zellkulturflaschen. Adhärente Tumorzellen bilden dort eine zweidimensionale Schicht aus, die Bedingungen vorgeben, welche in vivo so nicht vorkommen. In dreidimensionalen Tumoren und Metastasen gibt es beispielsweise Gradienten von außen nach innen, die im Tumorinneren zu Nährstoff- und Sauerstoffmangel führen. Damit der Tumor nicht an Mangel zugrunde geht, induziert er meist selbst die Angiogenese, eine Bildung neuer Blutgefäße.  Nicht umsonst wird häufig versucht, die Angiogenese zur Versorgung des Tumors zu unterbinden und das Wachstum der Tumoren zu stoppen.

MCTS helfen Tierversuche zu minimieren

Forscherin untersucht MCTS an der Universität Stuttgart © Samantha Nolan, BIOPRO
MCTS ersetzen trotz allen Vorteilen keine Tierversuche, sondern stellen ein In-vitro-Modell dar, welches das Tumorwachstum besser imitiert als 2D-Modelle. Denn nicht alles kann im Labor nachgestellt werden, was in komplexen Organismen abläuft. In vivo haben noch viele weitere Faktoren Einfluss auf den Tumor, die sich nicht einfach in vitro nachahmen lassen. Neben der erwähnten Angiogenese sind dies Zell-Zell-Kontakte und Interaktionen mit umgebendem Normalgewebe, z.B. Fibroblasten. Dennoch erhoffen sich die Forscher über das Sphäroidmodell zur Etablierung neuer therapeutischer Ansätze beizutragen. Wichtige Abläufe zum Verständnis des Tumorwachstums wie Signaltransduktion, unterschiedliches Expressionsverhalten innen und außen, Metabolismus und Differenzierung können an MCTS untersucht werden.
Mit MCTS können Wirkstoffe wie Antikörper, Zytokine, Immunotoxine oder andere untersucht und möglicherweise als Therapeutikum auch schneller ausgeschlossen werden, da das 3D-Modell genauso wie Tumoren in vivo Permeabilitätsunterschiede aufweist und somit zu große Moleküle nicht alle Zellen erreichen. In den klassischen Modellen mit adhärenten Zellen erreicht jedes Medikament seinen Bestimmungsort und wirkt. Doch Moleküle, die zu groß sind, um mehrere Zellschichten zu durchdringen, machen in der Tumorbekämpfung nur wenig Sinn. Zu viele Tumorzellen überleben und können nach der Behandlung weiter wachsen. Nicht selten weisen die überlebenden Tumorzellen nach einer solchen Behandlung Resistenzen auf und können nur schwer weiter bekämpft werden.

Systembiologie als Schlüssel zur Erkenntnis

Im Rahmen des Projekts „FORSYS Partner: A Systems Biology Approach towards Predictive Cancer Therapy“ wird am Institut für Zellbiologie und Immunologie der Universität Stuttgart mit MCTS geforscht. Das Projekt hat vor allem zum Ziel, den Transport von proteinbasierten Medikamenten zu seinem Bestimmungsort innerhalb von Tumoren beziehungsweise innerhalb des gesamten Organismus genauer zu untersuchen. Beteiligt sind hierbei zehn Arbeitsgruppen, die Mehrheit davon aus Baden-Württemberg.
FORSYS-Partner ergänzt die Förderaktivität „Forschungseinheiten der Systembiologie - FORSYS“ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) mit seinen vier Forschungseinheiten in Freiburg, Golm, Heidelberg und Magdeburg.

Literatur:
G. Fracasso, M.Colombatti; Critical Reviews in Oncology/Hematology 36 (2000) 159- 178
Kelm et al.; Biotechnology and Bioengineering, Vol. 83, NO.2, July 20, 2003



Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/multizellulaere-tumorsphaeroide-3d-modelle-zur-tumorforschung