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Natürliche Antikörper im Einsatz gegen Alzheimer

Bei Alzheimer-Patienten kommt es zur Veränderung der Gehirnsubstanz und -struktur durch die Ablagerung von Einweiß-Plaques im Gehirn. An der Universität Konstanz haben Prof. Michael Przybylski und sein Forscherteam die Struktur der Stelle entschlüsselt, an welche Antikörper von Mäusen an die Plaques andocken und diese erfolgreich auflösen. Mit den Erkenntnissen soll nun die Struktur des Bindeglieds körpereigener Abwehrstoffe des Menschen gegen die Ablagerungen identifiziert werden, um daraus einen selektiven Impfstoff zu entwickeln.

Sowohl für einen therapeutischen als auch protektiven Impfstoff sammelt die Arbeitsgruppe von Prof. Michael Przybylski wichtige Erkenntnisse. © Michael Statnik

Bereits viele Jahre bevor erste klinische Symptome sichtbar werden bilden sich im Gehirn von Alzheimer-Betroffenen sogenannte Plaques, die das Ergebnis fehlerhaft gefalteter Beta-Amyloid-(Aβ-)Peptide sind, einer Art organischer Eiweißverbindungen, die von normalen Zellen produziert werden. „Je mehr dieser Bruchstücke aggregieren und je rascher dies erfolgt, desto schneller entsteht Alzheimer“, sagt Prof. Michael Przybylski. Hochmolekulare Aggregate und Fibrillen-Strukturen bewirken dabei, dass Neuronen-Netzwerke nicht mehr funktionieren. Amerikanischen Wissenschaftlern war es vor wenigen Jahren gelungen, bei Versuchsmäusen Antikörper herzustellen, die an die Beta-Amyloid-Plaques binden, und diese aufzulösen, womit sich die Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit bei den Tieren enorm verbesserte.

Die erzeugten Antikörper waren in der Lage, bestimmte Teilstrukturen auf dem Amyloid-Beta-Molekül entsprechend einem Schlüssel-Schloss-Prinzip zu erkennen und das Toxin zu beseitigen. Es bildeten sich „plaquespezifische“ Aβ-Antikörper als Immunantwort nach einer aktiven Impfung mit Aβ-Oligomeren, welche dann auch die Entstehung neuer Plaques verhinderten. Prof. Michael Przybylski und seine 20-köpfige Arbeitsgruppe konnten nun erstmals durch biochemische Analysen die molekularen Erkennungsstrukturen dieser Antikörper, die sogenannten Epitope, entschlüsseln und damit Licht ins Dunkle bringen, welches Epitop die Antikörper im Tiermodell identifizieren.

Strukturaufklärung mit Überraschungen

Hierzu hat das Forscherteam eine im eigenen Laboratorium entwickelte Methode der proteolytischen Exzision in Kombination mit der Massenspektrometrie zur Strukturaufklärung von Antikörper-Epitopen angewendet. „Wir haben hierbei die plaquespezifischen Antikörper auf einer Oberfläche immobilisiert, anschließend das Aβ-haltige Material gebunden und danach mit einer selektiven Protease alle nichtbindenden Bereiche abgebaut“, erklärt Przybylski. Die so nachgewiesenen Erkennungs-Epitope wurden anschließend massenspektrometrisch identifiziert.

Das Resultat hatte für das Forscherteam zunächst paradoxen Charakter. „Überraschenderweise bindet das Aß-Material an einem kleinen Peptidbereich des Aß-Antikörpers, der entfernt liegt von dem Sequenzbereich, der für die Aggregation von Aß-Molekülen verantwortlich ist“, fasst Prof. Michael Przybylski zusammen. Die Aufklärung derartiger Erkennungsepitope bietet die Grundlage, um „mithilfe von Peptidstrukturen eine hochspezifische Diagnostik“ aufzubauen, und Leitstrukturen für therapeutisch wirksame Verbindungen zu entwickeln.

Molekulare Charakterisierung als Grundstein

Zur Strukturerkennung von Antikörper-Epitopen arbeiten die Konstanzer Forscher unter anderem mit virtuellen Modellen. © Michael Statnik

Bei der Aufklärungsarbeit spielten genetische Mutationen eine Rolle, da bei den wenigen vererblichen Formen von Alzheimer, die mit spezifischen Sequenzveränderungen einhergehen, durch die Spaltung des Vorläuferproteins eine große Menge an Amyloid-Beta entsteht. Infolge der biochemischen Charakterisierung der Epitope durch die Konstanzer Forscher eröffnen sich insbesondere neue Perspektiven für die Entwicklung von Immuntherapeutika zur Behandlung der altersbedingten Demenzerkrankung. „Wir arbeiten nun daran, die Epitopstruktur der körpereigenen Antikörper (Aβ-Autoantikörper) auch bei Alzheimer-Patienten zu identifizieren“, erklärt Prof. Michael Przybylski. Auf dieser Grundlage soll ein selektiver und effizienter Impfstoff entwickelt werden, bei dem das Erkennungsepitop in mehrfacher Form („Vielfach-Kopie“) in als Immunogen geeignete Trägermoleküle eingebaut wird. Falls das gelingt, könnten die auf diese Weise hergestellten neuen Antikörper zunächst im Tierversuch an Mäusen auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft werden.

Auch hier ist der wichtige Schritt der Übertragbarkeit vom Tiermodell auf den Menschen die große Herausforderung. Erste Studien einer aktiven Impfung mit Aβ-Fragmenten am Menschen gab es in der Vergangenheit bereits, aber mit schwerwiegenden Folgen. „Die Tests haben zwar gezeigt, dass bei Alzheimer-Patienten Antikörper gegen Amyloid gebildet wurden und die Krankheitssymptome während eines Jahres langsamer zunahmen als bei Probanden, die keine Antikörper gebildet hatten. Jedoch führten schwere Nebenwirkungen in Form von Gehirnhautentzündungen zum Abbruch der Studie“, berichtet Prof. Michael Przybylski.

Neben einem therapeutischen Impfstoff sammelt die Arbeitsgruppe Erkenntnisse für ein protektives Immuntherapeutikum, das bereits im Jugendalter anwendbar wäre. „Hierzu benötigen wir noch viel mehr Wissen über die physiologische Funktion der sich im Körper befindenden Aβ-Autoantikörper“, so der Biochemiker. Eine der derzeitigen Annahmen der Forscher ist, dass Menschen mit genügend Aβ-Autoantikörper gegen die Alzheimer-Krankheit geschützt sind. Dies eröffne laut Prof. Michael Przybylski potenzielle Chancen für eine Behandlung durch passive Vakzination, bei der das Impfserum die spezifischen Immunglobuline gegen die betreffenden Ablagerungen im Hirn bereits in hoher Konzentration enthalten würde.

Toxische Reaktionen ausschließen

Die Wissenschaftler beschäftigt zukünftig unter anderem die Frage, warum die Aß-Autoantikörper keine Autoimmunreaktion verursachen. „Wir können nur vermuten, dass Auto-Antikörper eine solche veränderte Struktur von Aß erkennen, die kein physiologisches bzw. biologisches Material mehr darstellt“, berichtet Przybylski. Folgerichtig wird angenommen, dass eine strukturelle Veränderung vorangegangen ist, die den Forschern noch nicht bekannt ist.

Nach neueren Studien beinhalten die Alzheimer-Plaques neben Amyloid-Beta-Aggregaten aber auch andere Proteine, wie z.B. das menschliche Cystatin C (HCC), einen Protease-Hemmer. „Bei der Aufklärung des Bindungsepitops an Aß konnten wir vor kurzem zeigen, dass das Cystatin C ebenfalls in dem Bereich von Aß interagiert, der für die Aggregation verantwortlich ist“, konstatiert der Konstanzer Chemiker. Die spezifischen Bindungsstrukturen gelten dabei somit als mögliche Leitstrukturen für die Entwicklung von Impfstoffen. „Nur die vom Epitop erkannten Bereiche werden dabei herangezogen, um toxische Effekte zu vermeiden“, so Przybylski.

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