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Netzwerk Gehirn gezielter heilen

Den Teufel mit dem Beelzebub austreiben – das tun heute noch immer die meisten neuroaktiven Medikamente. Warum Substanzen gegen Epilepsie oder Depression viele Patienten auch negativ beeinflussen, untersucht die Arbeitsgruppe um Privatdozent Dr. Ralf Meyer von der Universitätsklinik Freiburg. Ihre Forschung zeigt, dass die Medikamente mit Hormonsystemen wechselwirken und deshalb Nebenwirkungen auslösen. Meyer und seine Mitarbeiter wollen mit systemischer Forschung genau das verhindern.

Störungen der Libido, Menstruationsbeschwerden, Wahrnehmungsausfälle – das alles kann zum Beispiel Epileptiker erwarten, wenn sie die gängigen Medikamente gegen ihr Leiden einnehmen. Warum ist das so? Das hat sich auch Privatdozent Dr. Ralf Meyer von der Abteilung für Neuropathologie am Neurozentrum der Universitätsklinik Freiburg gefragt - nach der Lektüre einer Studie aus den USA, die eben diese Zusammenhänge gefunden hatte. Die Nebenwirkungen traten vor allem dann auf, wenn die Patienten sogenannte Cytochrom P450 induzierende Medikamente genommen hatten. Cytochrom P450 ist eine Familie von Enzymen, die Körperhormone wie Testosteron oder Östrogen abbauen können. In der Leber entschärfen sie auch Giftstoffe. „Heute beginnen wir zu verstehen, warum die Veränderungen im Wesen vieler Patienten nach der Medikamenteneinnahme auftreten“, sagt Meyer. Sein Team und er haben das bis auf die molekularen Zusammenhänge hinunter untersucht.

Ein molekulares Netzwerk und die Psyche

Dreh- und Angelpunkt ist Cytochrom P450, das der Molekularmediziner Meyer schon seit seiner Doktorarbeit untersucht. Medikamente gegen Epilepsie, Depression, aber auch gegen verschiedene neurodegenerative Erkrankungen wie die Demenz, erhöhen in bestimmten Zellen des Gehirns die Menge dieses Enzyms. Diese Zellen sitzen vor allem im Hippocampus, im Hypothalamus, im Kleinhirn oder in der Amygdala. Alles Gehirnteile, die daran beteiligt sind, Emotionen, Triebhaftigkeit, Wahrnehmung und das Gedächtnis zu steuern. Sowohl in Zellkulturuntersuchungen als auch in Tierversuchen sehen Meyer und seine Mitarbeiter die Folge der Induktion von Cytochrom P450 ganz deutlich: Die Konzentration von Testosteron im Gehirn sinkt, die von Östrogen steigt. Metabolische Studien zeigen zusätzlich, dass die Anzahl der Abbauprodukte von Testosteron im Gehirn und im Blut größer wird, das Hormon wird also vermehrt abgebaut. Als weitere Folge messen die Freiburger Forscher eine erhöhte Anzahl an Testosteron-Rezeptoren in den Zellen im Gehirn. Diese Moleküle übersetzen normalerweise ein Testosteronsignal in das Innere einer Zelle. Eine Kompensationsreaktion also: Die Neuronen versuchen, die Ausbeute zu vergrößern, weil das Hormon plötzlich fehlt.

Zu sehen sind 24 verschiedene Bilder mit blauen, roten und grünen Flecken. Jeweils acht der Bilder sind drei unterschiedlichen Gehirnregionen zugeteilt.
Das Gehirn im Fluoreszenzmikroskop: Nach Behandlung einer Maus mit einem Cytochrom P450 induzierenden Antiepileptikum (hier: Phenytoin) nimmt der Gehalt an Androgenrezeptoren (grün) und an P450 (rot) in den Neuronen von drei Gehirnregionen zu. Die blaue Färbung zeigt die vorhandenen Zellen an (Zellkernfärbung mit den neuronalen nukleären Protein NeuN). Die weißen Punkte in der Spalte ganz rechts zeigen, wo die Menge von Androgenrezeptoren und Cytochrom P450 zunimmt. © PD Dr. Ralf P. Meyer
Nach Behandlung des Patienten mit einem Cytochrom P450 induzierenden Antiepileptikum (hier: Carbamazepin) nimmt die Menge des Androgenrezeptors (grün) deutlich zu. Oben: Kontrollpatient ohne neurologische Symptome; unten: Patient mit Epilepsie, behandelt mit Carbamazepin. Dargestellt sind Neurone aus dem Hippocampus (CA2-Region). © PD Dr. Ralf P. Meyer

„Die Zunahme der Rezeptoren zeigt, dass sich nach Medikamenteinnahme die Balance in den Signalwegen der Hormone im Gehirn verändert“, sagt Meyer. „Hormone wie Testosteron oder Östrogen steuern viele psychische Prozesse, die bei den erwähnten Patienten gestört sind.“ Wie lässt sich dieses Entgleisen verhindern? Kann man das gezielt regulieren? Experimente mit kleinen RNA-Molekülen (siRNA), die die Produktion von Cytochrom P450 blockieren, zeigen, dass ja. Die Anzahl der Rezeptoren sinkt wieder, wenn eine Zelle weniger P450 hat. Diese Experimente sind aber nur erste Befunde in Zellkulturen und Mäusen. Ein Medikament, das diese Aufgabe übernehmen könnte, ist noch lange nicht in Sicht. Meyer und sein Team konzentrieren sich jetzt ohnehin auf einen ganz anderen Ansatz: „Alle neuroaktiven Medikamente werden im Gehirn irgendwann abgebaut“, sagt Meyer. „Dabei entstehen giftige Zwischenprodukte, die sogar Krebs auslösen können.“ Gut wäre daher eine Fernsteuerung, die ein Eindringen von Medikamenten ins Gehirn unnötig macht. Hierbei könnte ein vielversprechendes Gewebe helfen: Die Blut-Hirn-Schranke.

Ein Blick für die Zusammenhänge

„Die Blut-Hirn-Schranke ist eine Mauer zwischen den Blutgefäßen und dem Gehirngewebe“, sagt Meyer. Proteinschleusen in den Membranen der sie bildenden Zellen kontrollieren, was ins Gehirn gelangt und was nicht. Sensoren an dieser Grenze registrieren zum Beispiel auch die Medikamente, die über das Blut ins Gehirn transportiert werden. Sie regulieren ihren Import ins Gehirngewebe. Sie kommunizieren aber auch mit Cytochrom P450. „Offenbar beginnt schon hier die Wirkung der neuroaktiven Medikamente auf das Cytochrom P450 und auf die Hormonsysteme im Gehirn“, sagt Meyer. „Deshalb möchten wir in Zukunft untersuchen, welche molekularen Beziehungen zwischen der Blut-Hirn-Schranke und den dahinter liegenden Neuronen herrschen.“ Dazu wollen Meyer und seine Mitarbeiter zum Beispiel Knockout-Mäuse testen, denen die Sensoren für Fremdstoffe in den Zellen der Blut-Hirn-Schranke fehlen. Wie reagiert in solchen Mäusen das System aus Cytochrom P450 und den Hormonnetzwerken?

„Wir erhoffen uns in Zukunft Medikamente, die nur an der Blut-Hirn-Schranke wirken und von dort aus die gehirninternen Signalnetzwerke steuern, ohne die bisherigen Nebenwirkungen auszulösen“, sagt Meyer. Das Bild, das sich für den Biochemiker in den letzten Jahren immer mehr herauskristallisiert hat: Der Stoffwechsel im Gehirn ist ein komplexes Geflecht, dem nur die Systembiologie mit ihrem holistischen Ansatz beikommen kann. „Ohne die Beziehungen zwischen allen molekularen Mitspielern zu berücksichtigen, werden wir kein intelligentes Drug-Design hinbekommen“, sagt Meyer.

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