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Neu entdeckte Genmutation verursacht Adipositas

Professor Martin Wabitsch erforscht seit Langem an der Universitätsklinik Ulm die genetischen Ursachen der Fettleibigkeit (Adipositas). Die klinisch folgenreiche Entdeckung einer weiteren Ursache für diese komplexe Krankheit bescherte ihm jüngst einen Artikel im renommierten Fachblatt New England Journal of Medicine. Bei aller Freude über den international gewürdigten Erfolg - in Deutschland verweigern Gesundheitsministerium und Kassen der Krankheit die Anerkennung, anders als Weltgesundheitsorganisation und wissenschaftliche Fachgesellschaften.

Diese politische Blindheit habe mitunter fatale Folgen und führe dazu, dass fettleibige Kinder hierzulande diskriminiert werden, kritisiert Wabitsch, der auch Präsident der Deutschen Adipositas-Gesellschaft ist.

Die Ulmer Forscher zeigten erstmals, dass das Sättigungshormon Leptin zwar vom Körper in den Fettzellen produziert wird, aber nicht wirkt (bioinaktiv ist), weil eine ‚falsche' Aminosäure (Tyrosin statt Asparagin) das Proteohormon so verändert, dass es nicht an seinen Rezeptor binden kann. Das führte bei einem Kind zu extremer Fettleibigkeit. Im Alter von drei Jahren wog das Kind bereits mehr als 40 Kilogramm. Zum wissenschaftlichen gesellte sich bei Wabitsch der therapeutische Erfolg, denn es gelang ihm, die Adipositas des Kindes mit rekombinantem Leptin erfolgreich zu behandeln.

Schnelle Reaktion: Mediagnost entwickelt neuen Nachweistest

Das Forscherteam (v. l.) Prof. Dr. Peter Gierschik, Institut für Pharmakologie und Toxikologie; Prof. Dr. Martin Wabitsch, Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin, PD Dr. Pamela Fischer-Posovszky (alle Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin); PD Dr. Barbara Möpps, Institut für Pharmakologie und Toxikologie; Jan-Bernd Funcke (Klinik für Kinder- und Jugendmedizin). © Universitätsklinik Ulm

Die Kinderärzte um Wabitsch, der die Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie am Ulmer Uniklinikum leitet, betreuen inzwischen acht adipöse Patienten mit Leptinmangel, der auf unterschiedliche Mutationen im Leptin-Gen zurückzuführen ist (Funcke 2014). Seit Kurzem gibt es sogar einen Test, der bioaktives Leptin nachweist. Der antikörperbasierte Immunoassay erkennt das am Rezeptor gebundene Leptin. Entwickelt hat die Nachweismethode das Reutlinger Unternehmen Mediagnost in Zusammenarbeit mit dem Endokrinologen Wabitsch.

Der Fund hat Folgen: Lehrbücher, Leitlinien und Empfehlungen müssen umgeschrieben werden. Bisher wird bei Extremübergewichtigen unter anderem auch das Leptin im Blut gemessen. Fiel der Wert hoch aus, wurde allerdings ein Leptinmangel wie im Ulmer Fall ausgeschlossen und die Patienten wurden nicht mit Leptin behandelt.

Eine Krankheit mit epidemischen Ausmaßen

Fettleibige Kinder werden in entwickelten Gesellschaften zum ernsthaften Problem. © Universitätsklinik Ulm

Adipositas im Kindesalter ist in der Medizin ein großes Thema. Die Krankheit hat in den letzten vier Jahrzehnten epidemische Ausmaße angenommen: Mehr als fünf Prozent aller Kinder in entwickelten Ländern leiden unter Fettleibigkeit. Meistens, so Wabitsch, lässt sich die Krankheit weder auf ein klinisches Symptom noch eine monogenetische Ursache zurückführen. Ein rezessives Erbleiden, wie es jetzt im Fall des bioinaktiven Leptins beschrieben wurde, gilt als sehr selten. Nur wenige Gene sind bekannt, deren Mutationen in früher Kindheit eine extreme Fettleibigkeit verursachen. Die meisten dieser Gene sind im ZNS an der Regulation von Hunger und Sättigung beteiligt. Leptin hat größte Bedeutung für den Fettstoffwechsel, weil es dem Gehirn den Fettgehalt im Körper rückmeldet und damit als Signal für die Körpergewichtsregulation gilt.

Wissenschaftlich höchst attraktiv sind alle Hinweise darauf, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die durch eine Störung in einem Regelkreis ausgelöst wird, erklärt Wabitsch die Bedeutung seiner Entdeckung. Bahnbrechend ist die Entdeckung des bioinaktiven Leptins für Klaus-Michael Debatin, Chef der Ulmer Kinderklinik. Denn auch in der Immunologie und Onkologie können Krankheiten ausgelöst werden, weil ein Signalmolekül nicht an den Rezeptor binden kann. Das werde in der medizinischen Diagnostik bisher nicht untersucht.

Kurios ist die wechselhafte Geschichte des rekombinanten humanen Leptins, mit dem jetzt der Ulmer Patient erfolgreich therapiert wird. Kurz nach seiner Entdeckung beim Menschen 1996 setzte die Pharma-Industrie auf die Herstellung von rekombinantem Leptin als Appetitzügler bei Adipösen. Doch das Medikament blieb bei vielen Adipösen wegen ihrer Leptinresistenz wirkungslos. Das Biotechnologie-Unternehmen Genentech verkaufte die Entwicklung, drei Mal wechselte der Besitzer. Jetzt vertreibt die US-Firma Aegerion seit 2014 das Medikament zur Behandlung der Lipodystrophie, einer Erkrankung des Fettgewebes. Im Grunde sind die von Wabitsch betreuten acht Patienten die Zielgruppe, für die das humane Leptin-Analogon entwickelt und produziert wurde.

Der Einfluss der Gene ist deutlich größer

Dass die multifaktorielle und komplexe Erkrankung Adipositas in beträchtlichem Maße ("deutlich mehr als 50 Prozent") von den Erbanlagen determiniert wird - davon war Martin Wabitsch schon lange überzeugt. Jetzt bestätigen ihn Ergebnisse (in: Nature 518, 197–206, 12. Februar 2015, doi:10.1038/nature14177) aus mehreren Metaanalysen des internationalen Forscherkonsortiums GIANTS (Genetic Investigation of Anthropometric Parameters). Darin kommen die Forschergruppen, darunter auch einige aus Deutschland, zwar nicht zu dem kausalen, wohl aber korrelationalen Schluss, dass neben den bisher bekannten 41 Erbgutstellen weitere 56 Genorte hinzukommen, die mit dem BMI in Verbindung stehen. Der Einfluss der Gene auf die Entwicklung des BMI werde nun auf 40 bis 70 Prozent geschätzt und liege damit deutlich höher als bislang angenommen, fasst das vom BMBF geförderte Fachportal biotechnologie.de am 11. März 2015 zusammen.

Zwar ist Adipositas eine komplexe Erkrankung, aber „wir verstehen sie sehr gut", sagt Wabitsch. Sie kommt bei dem Teil der Bevölkerung zur Ausprägung, der die Anlagen dazu hat, und mündet aufgrund der modernen Lebensbedingungen unverschuldet in Adipositas. Es ist das klassische Prinzip des Umwelt-Gene-Zusammenhangs: Es sind die Lebensbedingungen, die das Übergewicht vieler Menschen geradezu provozieren. Das in Deutschland gängige Verständnis, Gewichtsregulation sei auf den Willen, die freie Entscheidung des Menschen zurückzuführen, sei „definitiv falsch".

Mächtiger Regelkreis reguliert das Körpergewicht

Nicht einfach - die Wahl gesunder Lebensmittel. Genetisch für Adipositas prädisponierte Kinder haben das Nachsehen. © Universitätsklinik Ulm

Das Körpergewicht wird in einem komplexen geschlossenen Regelkreis reguliert. Zumindest beim Erwachsenen ist der Kreis geschlossen, bei Säuglingen und Kleinkindern „ist er wahrscheinlich noch offen", kann noch eingestellt werden. Ein homöostatisches Regelsystem, das physikalisch funktioniert, reguliert Energiezufuhr und -verbrauch mit der Schaltzentrale im Hypothalamus. Daneben gibt es die kognitiv-emotionale Regulation, eine Mischung aus willentlicher Steuerung und hedonistischen Reizen und Verarbeitung. Über das kognitiv-emotionale System lässt sich das Gewicht zwar kurzfristig steuern, aber mittel- und langfristig dominiert das homöostatische System im Zusammenspiel mit weit über hundert Hormonen.

Wabitsch weist auf einen weiteren Umstand hin: Das Gewichtsregulationssystem im Menschen ist von elementarer Bedeutung, weil es das Überleben des Körpers sichert. Evolutionsmedizinisch gesprochen muss dieses System hundertprozentig funktionieren, darf keine Fehler zulassen. Es zu ändern, sei deshalb besonders schwer, weil die homöostatische Gewichtsregulation auf jede Gewichtsabnahme mit einer Gegenregulation antwortet, um das vorherige alte Gewicht wieder einzustellen. Allein mit maximaler Willenskraft und komplett verändertem Leben wird die nachhaltige Gewichtsabnahme gelingen.

Das Körpergewicht wird nicht nur von Genen bestimmt, sondern auch geprägt durch die Entwicklung während der Schwangerschaft und frühen Kindheit: Aus der „Ulmer Kinder-Studie" ist bekannt, dass die Produktionsleistung der Betazelle in der Bauchspeicheldrüse während der Schwangerschaft geprägt wird; wird das Kind älter, wird dieser Regelkreis geschlossen. Ein Kind, das hoch eingestellt ist, wird höhere Insulinspiegel haben, mehr essen und auch dicker werden als ein Kind, das niedriger eingestellt ist.

Adipositas-Forschung läuft aus

Das Bundesforschungsministerium lässt die Förderung des Kompetenznetz Adipositas in diesem Jahr auslaufen. Lediglich eine multizentrische, von Ulm koordinierte klinische Studie zu extrem adipösen Jugendlichen im Alter von 14 bis 21 Jahren, die vor drei Jahren begonnen wurde, wird weiter gefördert. Alle anderen Formen der Forschungsunterstützung sind eingestellt worden. Das sei „nicht einfach zu verstehen", schüttelt Wabitsch den Kopf.

Literatur:

Wabitsch M, Funcke JB, et al. Biologically Inactive Leptin and Early-Onset Extreme Obesity. N Engl J Med 2015; 1. Januar 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1406653.

Hebebrand J, Hinney A, et al. Molekulargenetische Aspekte der Körpergewichtsregulation. In: Dtsch Arztebl Int  2013; 110(19): 338-44; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338.

Locke AE , Kahali B, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 12.02.2015, DOI: 10.1038/nature14177.

Funcke JB, von Schnurbein J. Monogenic forms of childhood obesity due to mutations in the leptin gene. Molecular and Cellular Pediatrics 2014,1:3; DOI: 10.1186/s40348-014-0003-1.

Zur Ulmer Kinderstudie (früher Säuglingsstudie): http://www.adipositasforschung-ulm.de/index.php?id=63

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/neu-entdeckte-genmutation-verursacht-adipositas