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Neue Angriffspunkte für Antimykotika im Visier

Infektionen mit Hefepilzen werden in der Intensivmedizin zu einer immer größeren Bedrohung. Wirksame Medikamente – sogenannte Antimykotika – gibt es nur wenige. Der Stuttgarter Wissenschaftler PD Dr. Steffen Rupp untersucht die einzelnen Schritte des Infektionsprozesses, um Schlüsselmechanismen ausfindig zu machen, an denen der Pilz angreifbar ist.

PD Dr. Steffen Rupp leitet am Stuttgarter Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik (IGB) die Abteilung Molekulare Biotechnologie. © privat

Er lässt sich bei den meisten Menschen in geringen Mengen auf der Haut und auf den Schleimhäuten des Nasen-Rachen-Raumes nachweisen, und auch im Magen-Darm-Trakt gehört er zu den normalen Bestandteilen der mikrobiellen Flora. Die Rede ist von Candida albicans, einem Hefepilz, der - solange das Immunsystem und die lokalen Abwehrmechanismen intakt sind - ein unauffälliges Dasein fristet. Krankheitssymptome bei seinen Trägern verursacht Candida albicans nur, wenn dieses fein regulierte Gleichgewicht aus den Fugen gerät - sei es aufgrund einer schweren Erkrankung oder bedingt durch die Einnahme bestimmter Medikamente.

Während lokale, oberflächliche Infektionen wie der Mundsoor in erster Linie lästig sind, besteht für Menschen, die sich zum Beispiel einer Chemotherapie unterziehen müssen, die große Gefahr, dass es zum Auftreten einer systemischen Infektion (Candidose) kommt. In diesem Fall dringt der Pilz in tiefere Gewebeschichten vor und breitet sich über das Blutsystem im gesamten Körper aus. „Eine der wichtigsten Eintrittspforten ist der Darm", berichtet PD Dr. Steffen Rupp vom Stuttgarter Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik (IGB), „weil es dort besonders schnell zum Auftreten von Schleimhautschäden kommt." In der Intensivmedizin gelten Candida spp. inzwischen sogar als vierthäufigste Sepsiserreger - Tendenz weiter steigend.

Molekulare Mechanismen verstehen

Der Therapie sind jedoch nach wie vor enge Grenzen gesetzt. „Bislang stehen nur relativ wenig Präparate zur Verfügung“, weiß Rupp, „und gegen die eingesetzten Wirkstoffe entwickeln die Pilze immer häufiger Resistenzen.“ Systemische Infektionen mit Candida albicans gehen auch heute noch mit einer Sterblichkeit von bis zu 40 Prozent einher. Die Suche nach neuen Medikamenten - den sogenannten Antimykotika - ist deshalb dringend notwendig. „Doch um potenzielle Angriffspunkte für neue Wirkstoffe identifizieren zu können, müssen wir zuerst die molekularen Mechanismen des Infektionsvorganges verstehen“, berichtet der Wissenschaftler, der die Abteilung Molekulare Biotechnologie leitet.

Rupp und seine Mitarbeiter konzentrieren sich in ihren Arbeiten vor allem auf die Zellwand der Pilze. Im Gegensatz zu menschlichen Zellen sind Pilzzellen von einer Zellwand mit hoher mechanischer Stabilität umgeben. Diese komplexe Struktur aus Zuckerpolymeren bildet nicht nur eine Schutzhülle für den Pilz, sondern ist auch die erste Kontaktstelle mit dem menschlichen Gewebe während einer Infektion. Damit sich Candida albicans effektiv an die Wirtszellen anheften kann, ist die Zellwand mit bestimmten Proteinen, den sogenannten Adhäsinen, ausgestattet, die direkt mit den menschlichen Zellen in Kontakt treten.

Blockade verhindert Kolonisation

Ein klinisches Isolat von Candida albicans durchdringt ein Darmschleimhaut-Modell – bestehend aus menschlichen Darmzellen (Enterocyten, Caco-2), die auf einer Kollagenmatrix gewachsen sind - bereits nach 18 Stunden (Inkubation bei 37°C). © Rupp

Candida trägt in seinen Genen die Information für mehr als 100 verschiedene Zelloberflächen-Proteine, die alle eine Funktion bei der Adhäsion haben können. „Welche von diesen im Rahmen des Infektionsgeschehens exprimiert werden, hängt letztlich auch von der Gewebeoberfläche ab, auf der sich der Pilz ansiedelt", so Rupp. Gelingt es, diese Adhäsine gezielt zu blockieren, ließe sich eine Kolonisation mit Candida verhindern - und damit auch die Gefahr für eine lebensbedrohliche Infektion.

Um die Adhäsine wie auch die für die Invasion ins Gewebe verantwortlichen Proteine identifizieren zu können, haben Rupp und seine Mitarbeiter verschiedene Methoden etabliert. Zum einen vergleichen die Wissenschaftler die Proteinmuster von harmlosen Hefestämmen mit jenen, die aus Patientenproben gewonnen wurden. Dabei konnten mehrere Eiweiße identifiziert werden, die ausschließlich bei den pathogenen Varianten vorkommen - „und die für das Infektionsgeschehen in irgendeiner Form relevant sein müssen", so Rupp.

Zum anderen können durch das Einbringen von Mutationen bestimmte Gene in Candida gezielt abgeschaltet oder überexprimiert werden. Welche Auswirkungen das auf die Virulenz des Pilzes hat, untersucht Rupp mithilfe entsprechender Gewebemodelle, die bestimmte Oberflächen im Menschen - unter anderem die Darmschleimhaut - realitätsnah nachbilden. „Candida-Isolate aus Patienten haben diese Gewebe-Äquivalente nach zwei bis drei Tagen durchdrungen und zerstört", so der Forscher, „die sind quasi komplett verpilzt." Bestimmte Mutanten hingegen haben die Fähigkeit, in das Gewebe einzuwachsen, verloren. Offensichtlich kodiert das dazugehörige Gen einen Faktor, der für die Invasion des Pilzes ins Gewebe von essenzieller Bedeutung ist - und zahlreiche neue therapeutische Optionen eröffnen könnte.

Assay testet Wirksamkeit und Toxizität

In Kooperation mit der EMC microcollections GmbH aus Tübingen nutzt Rupp die neuen Erkenntnisse bereits für das Screening nach antimykotischen Wirkstoffen. Bei der klassischen Vorgehensweise wird der direkte Effekt einer Substanz-Bibliothek auf den Pilz untersucht. „Da beurteilt man im wesentlichen, ob der Pilz noch wächst oder nicht“, berichtet Rupp. Ein neuer Ansatz stellt jetzt das Screening im Wirts-Kontext dar. „Wir kreieren dazu eine kleine Infektionseinheit, indem wir lebende menschliche Zellen und Zellen von Candida albicans im Reaktionsgefäß miteinander in Kontakt bringen“, so der Forscher. Der Pilz entfaltet in dieser Situation sofort sein pathogenes Potenzial und exprimiert genau jene Proteine, die für ein invasives Wachstum benötigt werden, und die den untersuchten Testsubstanzen als Angriffsziel dienen. Und die Methode hat noch einen weiteren Vorteil: Weil sich im gleichen Ansatz auch die Verträglichkeit der Wirkstoffe auf das menschliche Gewebe überprüfen lässt, wissen die Wissenschaftler immer sofort, welche Substanzen eine realistische Chance besitzen, irgendwann einmal als Antimykotikum auf den Markt zu kommen. „Die toxischen Verbindungen können wir gleich aussortieren“, so Rupp.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/neue-angriffspunkte-fuer-antimykotika-im-visier