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Neue Therapieansätze: Stickstoffmonoxid gegen Hirntumoren

Sie zählen zu den bösartigsten Hirntumoren und sind nach wie vor nicht heilbar. Operation sowie Strahlen- oder Chemotherapie helfen bei sogenannten Glioblastomen nur sehr kurzfristig, ein Rezidiv folgt oft schon nach wenigen Monaten. Die Forscher um die Neurochirurgin Dr. Astrid Weyerbrock von der Universitätsklinik Freiburg versuchen, die Therapieansätze zu verbessern. Hierzu wollen sie die Biologie hinter den komplexen Hirntumoren entschlüsseln. Und sie setzen ein flüchtiges Molekül ein, das auch in unserer Atmosphäre zu finden ist. Wie kann Stickstoffmonoxid helfen? Und warum?

Kernspinaufnahme eines menschlichen Glioblastoms. © Dr. Astrid Weyerbrock

Glioblastome treten nur in zwei bis drei Patienten pro Hunderttausend auf, vorwiegend im mittleren Lebensalter zwischen fünfzig und siebzig Jahren. Aber wenn im Gehirn eines Menschen ein sogenannter Astrozyt entartet, dann hat er nur noch wenige Monate zu leben. Die aus dem Stützgewebe des Gehirns (Astrozyten zählen zu den Gliazellen und nicht zu den Nervenzellen) entstehenden Tumoren sind in vielen Fällen stark durchblutet, teilen sich schnell und verhalten sich äußerst invasiv. Sie können sehr groß werden und an ihrer Peripherie stark in gesundes Hirngewebe hineinwachsen, bevor ein Arzt sie entdeckt. Operativ entfernt werden kann nur der in der Kernspintomographie sichtbare Teil, und ein Rückfall ist auch nach einer OP innerhalb von sechs bis zwölf Monaten die Regel. „Ich habe schon vor zehn Jahren bei einem Forschungsaufenthalt in den USA festgestellt, dass ein Standard-Chemotherapeutikum bei Ratten mit Glioblastomen eine größere Wirkung hat, wenn gleichzeitig das Gas NO appliziert wird“, sagt Dr. Astrid Weyerbrock. Die Neurochirurgin arbeitet heute am Neurozentrum des Universitätsklinikums Freiburg und leitet dort eine Forschungsgruppe für Neuroonkologie. Stickstoffmonoxid steht im Fokus ihrer wissenschaftlichen Arbeit.

Schranke frei für Medikamente

Seit Anfang der 90er-Jahre ist bekannt, dass NO in verschiedenen Organismen eine Signalfunktion erfüllen kann. Seine prominenteste physiologische Wirkung entfaltet es auf Blutgefäße, indem es diese weitet. Es sorgt so für eine bessere Durchblutung. In ihrer Zeit an den National Institutes of Health (NIH) in Bethesda/USA zeigte Weyerbrock, dass NO die Blut-Hirn-Schranke öffnen kann. Also jene Barriere, die normalerweise eine medikamentöse Behandlung von Hirntumoren erschwert, weil sie verhindert, dass therapeutisch wirksame Chemotherapeutika-Konzentrationen ins Gehirn gelangen. Aber das Problem besteht darin, dass NO ein Gas ist und damit sehr leicht flüchtig. Um es an den Ort des Geschehens zu bringen, müssen Forscher sogenannte NO-Donoren einsetzen, also Moleküle, die erst unter bestimmten Bedingungen (etwa bei einem veränderten pH-Wert im Blut) Stickstoffmonoxid abspalten. Der NO-Donor, den Weyerbrock anfangs einsetzte, entließ seine Fracht schon sehr früh, nämlich an der Blut-Hirn-Schranke. Heute haben Chemiker eine neue Generation entworfen, die auf bestimmte Moleküle reagiert; etwa die Gluthation-S-Transferase, ein Enzym, das in Glioblastomen in hohem Maß vorhanden ist. Damit ist es möglich, NO direkt in das Tumorgewebe einzubringen und nur dorthin. Das umliegende Gewebe bleibt verschont.

Denn NO kann für Gehirngewebe auch zytotoxisch sein. Das fanden Weyerbrock und ihr Team heraus, als sie mit den neuen NO-Donoren zu arbeiten begannen. „Wir haben uns nach unseren ersten Untersuchungen gefragt, warum unsere Tiere besser auf Chemotherapie ansprechen, wenn man gleichzeitig NO appliziert“, sagt Weyerbrock. „Verbessert das Gas nur den Transport des Medikaments ins Gehirn oder greift es auch selbst die Tumorzellen an?“ Letzteres zeigten die Forscher aus Freiburg in Zellkulturen von Glioblastomen. Sie testeten dabei verschiedene NO-Donor-Typen. Diejenigen, die NO nur kurzfristig binden, entfalten ihre Wirkung schon an der Blut-Hirn-Schranke. Aber die neue Generation, die bis in die Tumorzellen gelangt, ist in der Lage, verschiedene „Todeskaskaden“ im Zellinneren einzuschalten und die Teilungsaktivität zu stoppen. Eine weitere, durch experimentelle Hinweise bereits unterstützte Hypothese lautet: NO erhöht die Sensibilität der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika, weil es die Mechanismen zur DNA-Reparatur ausschaltet, mit denen eine Krebszelle sich normalerweise gegen die Wirkung von Medikamenten schützt. So konnte in der Glioblastomzellkultur eine Wirkverstärkung des in der Standardtherapie des Glioblastoms eingesetzten Medikamentes Temozolomid durch gleichzeitige NO-Donoranwendung erreicht werden. Diese Hypothese wollen Weyerbrock und ihr Team nun intensiver untersuchen.

Zu sehen sind untereinander zwei Mal drei Bilder mit blau und grün leuchtenden Kugeln gegen einen schwarzen Hintergrund. Das Grün nimmt von oben links nach unten rechts sukzessive ab.
Immunzytochemische Bilder der Proliferationshemmung in Glioblastomzellen mittels Bromdesoxyuridin (BrdU) (grün leuchtend). Von oben links nach unten rechts nimmt die zugegebene Konzentration des NO-Donors JS-K zu und die Zellen proliferieren immer weniger. © Dr. Astrid Weyerbrock

Bis in die molekularen Sphären hinein

In den Experimenten an Tiermodellen zeigte sich, dass eine kombinierte Therapie mit NO und einem Chemotherapeutikum Glioblastome besser bekämpfen kann. Aber die Überlebenswahrscheinlichkeit der Tiere nimmt trotzdem nicht zu. „Die Selektivität der Substanzen und der Übertritt durch die Blut-Hirn-Schranke in Tumoren muss noch verbessert werden“, sagt Weyerbrock. Eine Anwendung ist also noch weit entfernt. Die Freiburger wollen in Zukunft weitere Grundlagenarbeit leisten. Und auch an anderen Fronten sind sie aktiv: NO kann in hohen Konzentrationen Glioblastomzellen daran hindern, ins gesunde Gehirngewebe vorzudringen. Diese antiinfiltratorische Eigenschaft muss weiter untersucht werden. Erste Hinweise haben außerdem gezeigt, dass auch eine Kombination von NO mit einer Strahlentherapie effektiv sein kann. Auch hier sind Weyerbrock und Co. aktiv.

Nicht zuletzt wollen sie bis in die molekularen Sphären im Inneren der Glioblastomzelle vordringen: Was passiert genau auf der Ebene von Signalmolekülen und Genen, wenn Stickstoffmonoxid ins Zellinnere gelangt? Welche Zwischenprodukte des NO-Stoffwechsels werden gebildet? Welche Gene schaltet die Krebszelle als Reaktion ein? Um eine genaue Kontrolle über die Vorgänge zu haben, arbeiten Weyerbrock und ihr Team mit Mikrosystemtechnikern von der Universität Freiburg zusammen. Diese entwickeln gerade eine Petrischale, die mit chemischen Sensoren ausgestattet ist und die molekularen Prozesse beobachten hilft.

Der Einsatz von Stickstoffmonoxid ist noch weit von der klinischen Anwendung entfernt. Und er wird im Fall des Falles auch nur Teil eines multimodalen Angriffsplans gegen Glioblastome sein können, denn die Tumoren dieses Typs sind viel zu komplex und passen sich zu schnell an Therapiemaßnahmen an. Aber vielleicht wird das Gas irgendwann helfen, es dem Hirntumor möglichst schwer zu machen.

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