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Neuer Effekt von B-Raf-Inhibitoren bei Darmkrebs aufgedeckt

Die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Männern und Frauen in Deutschland ist das kolorektale Karzinom, zu Deutsch Dickdarmkrebs. Es macht 95 Prozent der bösartigen Darmtumoren aus und seine Häufigkeit hat in den Industrieländern in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen. Eine besonders aggressive Form tritt auf, wenn eine Mutation im Proto-Onkogen BRAF vorliegt. Dr. Ricarda Herr und Dr. Tilman Brummer untersuchen im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 850 am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg, wie dieses mutierte Gen zu Entstehung und Wachstum des Darmtumors beiträgt und decken dabei einen neuen Wirkungsaspekt der bereits klinisch angewandten B-Raf-Inhibitoren auf. Ist mehr über die Pathogenese von Krebserkrankungen bekannt, können gezielter pharmakologische Therapeutika entwickelt werden.

Meist entwickeln sich bösartige Dickdarmtumore aus gutartigen Dickdarmpolypen, doch zu Beginn der Erkrankung sind selten Symptome feststellbar. Erst wenn der Tumor massiv blutet oder das Darmlumen stark einengt, manifestieren sich Darmkrämpfe und Blut im Stuhl. Risikofaktoren für Darmkrebs sind neben hohem Alter eine Fehlernährung wie häufiger Verzehr von rotem Fleisch, übermäßige Kalorienzufuhr und geringe Mengen an Ballaststoffen. Zudem sind Rauchen, Alkohol und Sonnen- sowie Bewegungsmangel krebsfördernd. Immer häufiger werden auch die Einflüsse epigenetischer Faktoren sowie der Darmflora bei der Tumorbildung diskutiert.

Oberflächlich betrachtet ist ein Tumor eine heterogene Masse aus verschiedenen Zellen, die sich mit der Zeit weiter verändern. „Seit einigen Jahren geht man immer mehr dazu über, molekulare Klassifikationen im Tumor durchzuführen", sagt Dr. Tilman Brummer am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg, der sich seit einigen Jahren der Biologie des kolorektalen Karzinoms widmet. Diese Klassifizierung kann die personalisierte Therapie verbessern. Zweifelsfrei wirken viele Faktoren an der Krebsentstehung mit. Es müssen verschiedene Mutationen erworben werden, bis aus Epithelzellen ein invasiver Tumor entsteht.

Das Protein B-Raf ist an der Zellregulation beteiligt

Welche Signale dazu führen, dass aus einer Krebsvorstufe Darmkrebs wird? Diese Frage möchten Dr. Ricarda Herr und Dr. Tilman Brummer beantworten. © Dr. Ricarda Herr, Dr. Tilman Brummer, Universität Freiburg.

Viele genetische Veränderungen bringen eine Zelle in einen hyperproliferativen Zustand, was dazu führen kann, dass aus einer Krebs-Vorstufe ein bösartiger Tumor wird. „Eine BRAF-Mutation allein kann noch keinen Krebs auslösen", sagt Tilman Brummer. Häufig findet man in Karzinomen neben dem mutierten BRAF-Gen auch Veränderungen in KRAS oder dem Tumorsuppressor p53. Es lohnt sich also, genau hinzuschauen, denn welche Mutationen zu finden sind, ist bezeichnend für den jeweiligen Tumorphänotyp und wichtig für den Therapieansatz. Gibt es im Tumor etwa Mutationen im KRAS-Gen, weiß man, dass der Patient auf eine bestimmte Therapie nicht ansprechen wird.

Tilmann Brummer und Ricarda Herr erforschen die molekularen Grundlagen des BRAF-Onkogens und seine Auswirkungen auf Wachstum und Invasivität von Darmkrebszellen in kolorektalen Tumorerkrankungen, indem sie klinische Inhibitoren gegen das aus dem Gen BRAF übersetzte Protein B-Raf in Zellkulturen einsetzen. Der Signalüberträger B-Raf ist der stärkste Aktivator des MAP-Kinase-Wegs und gleichzeitig ein Sensor dafür, ob genügend Wachstumsfaktoren vorhanden sind, damit die Zelle sich teilen kann. Dabei scheint seine Rolle während der Embryogenese größer zu sein, als später im adulten Organismus. Der MAP-Kinase-Weg beinhaltet eine Reihe mehrstufiger Transduktionswege, die an Zelldifferenzierung und Zellwachstum beteiligt sind. Man weiß, dass er bei 30 Prozent aller Krebsarten überaktiv ist. Unter normalen Umständen bindet ein Wachstumsfaktor beispielsweise an den EGF-Rezeptor, welcher eine Signalkette in Gang setzt, bei der B-Raf, MEK und ERK hintereinander aktiviert werden, wobei ERK Programme für Zellteilung und Überleben initiiert. Eine negative Rückkopplung gewährleistet, dass das System nicht überschießt: ERK phosphoryliert auch den EGF-Rezeptor, der dadurch abgeschaltet wird, woraufhin weniger aktives ERK produziert wird. Das Fehlen von ERK bewirkt wiederrum, dass der Rezeptor wieder sensibel wird.

Mutation im Proto-Onkogen BRAF führt zum permanent aktiven B-Raf

Eine Punktmutation im Proto-Onkogen BRAF führt dazu, dass im katalytischen Zentrum des Proteins B-Raf statt der Aminosäure Valin ein Glutamat an einer entscheidenden Stelle sitzt, das das B-Raf zu einem Onkoprotein macht. „Glutamat imitiert durch seine negative Ladung Phosphatgruppen, die normalerweise das Enzym B-Raf aktivieren", sagt Ricarda Herr. Diese natürliche Phosphorylierung ist nun nicht mehr notwendig und das Enzym ist permanent aktiv. Die Zellen empfangen daher exzessive Wachstumssignale und werden massiv in die Vermehrung gedrängt, was zu Krebs führen kann. Das ständige Signal, das B-Raf nun sendet, ist von außen unabhängig und auch der EGF-Rezeptor spielt keine Rolle mehr.

Eine BRAF-Beteiligung bei verschiedenen Krebsarten ist in der Vergangenheit bereits belegt worden. So spielt die mutierte BRAF-Variante unter anderem eine Rolle bei Lungen- und Schilddrüsenkrebsarten sowie im malignen Melanom. Durch den Vergleich der onkogenen BRAF-Signalleitung verschiedener Tumorentitäten lässt sich viel über die molekularen Grundlagen der Krebsentstehung lernen. Die Langerhans-Zell-Histiozytose etwa wurde lange als Autoimmunkrankheit behandelt, bis man in den erkrankten Zellen eine BRAF-Mutation entdeckte, die sie in die Kategorie „Krebs" rücken ließ. Bekommen diese Patienten einen Inhibitor gegen das veränderte B-Raf-Protein, lassen sich erstaunliche Erfolge erzielen. „Auch Patienten mit seltenen Erkrankungen können durch Forschung an Signalwegen in einem Tumortyp in einem völlig anderen Bereich profitieren", sagt Tilman Brummer.

Differenzierung bei Verlust des BRAF-Onkogens

In einer 3D-Zellkultur kolorektaler Darmkrebszellen geht nach dem Einsatz von Inhibitoren des mutierten B-Rafs die Expression von Zelladhäsionsmolekülen (E-Cadherin) in die Höhe. © Dr. Ricarda Herr, Dr. Tilman Brummer, Universität Freiburg.

In ihren Experimenten mit herunterreguliertem B-Raf in 3D-Zellkulturen kolorektaler Karzinomzellen sind Ricarda Herr und Tilman Brummer auf einen neuen Effekt gestoßen. Schaltet man das BRAF-Onkogen durch Knock-down aus oder inhibiert das B-Raf-Onkoprotein pharmakologisch, erhält man erwartungsgemäß eine Reduktion der Zellteilung, also ein gebremstes Tumorwachstum. Überraschend war für die Wissenschaftler hingegen, dass der Verlust des Onkoproteins auch eine Differenzierung der Zellen bewirkte. Tumorzellen ähneln mit ihren Eigenschaften eher undifferenzierten embryonalen Zellen oder Stammzellen. Sie sind weniger spezifisch entwickelt, können sich dafür aber stärker teilen und eher in andere Gewebe wandern. Oft herrscht in Krebszellen ein Verlust des Transkriptionsfaktors CDX2, der für die Differenzierung von Darmzellen verantwortlich ist. Hemmt man in den Zellen B-Raf, wird CDX2 wieder hochreguliert und die Zellen differenzieren sich spontan: Die Forscher um Tilmann Brummer fanden in ihren Proben plötzlich drüsenartiges Gewebe. „Durch die B-Raf-Inhibition sehen wir zwei Effekte", erläutert er, „einerseits machen wir die Zellen differenzierter und gleichzeitig weniger aggressiv." Auch die Metastasierungsgefahr ist geringer, da differenzierte Zellen eine verstärkte Zelladhäsion besitzen.

Es gibt bereits einige Erfolge mit B-Raf-Inhibitoren in Melanomen. Leider ist das Ansprechen auf die Enzymhemmer als Einzeltherapie bei kolorektalen Karzinomen nicht so deutlich, da dieser Tumortyp deutlich komplexer ist. Andere internationale Studien zeigten jedoch, dass sowohl in Zellkultur, präklinischen Tierversuchen und ersten klinischen Studien eine simultane Gabe von EGFR- und B-Raf-Inhibitoren zu einem verbesserten Ergebnis bei Darmtumoren führt und eine Metastasierung aufhalten kann.

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