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Nobelpreis-gekrönte Fallstricke

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2013 an James Rothman, Randy Schekman und Thomas Südhof würdigt ihre Entdeckungen der Zellmaschinerie, die den Transport sekretorischer Proteine durch intrazelluläre Vesikel kontrolliert. Eine zentrale Rolle nimmt bei der Fusion der Membranen der von Rothman entdeckte SNARE-Komplex ein. Wissenschaftler des Biochemie-Zentrums Heidelberg waren an diesen Entdeckungen wesentlich beteiligt.

Prof. Dr. James E. Rothman, einer der drei Medizin-Nobelpreisträger 2013. © Yale University

Als das Nobelkomitee am Karolinska-Institut in Stockholm bekannt gab, dass James E. Rothman, Randy W. Schekman und Thomas C. Südhof für ihre Entdeckungen eines der grundlegenden Transportsysteme in unseren Zellen den diesjährigen Nobelpreis in Physiologie und Medizin erhalten, richtete sich das Interesse der deutschen Medien fast ausschließlich auf den in Deutschland geborenen Thomas Südhof. Ihm gratulierten auch Bundesforschungsministerin Johanna Wanka und Bundespräsident Joachim Gauck, der schrieb: „Deutschland freut sich mit Ihnen darüber, dass Ihre exzellenten Leistungen - …die entscheidend dazu beigetragen haben, dass wir die Entstehung von neurologischen Krankheiten, von Immunerkrankungen und Diabetes besser verstehen …- mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet werden.“ Südhof hatte Deutschland schon vor 31 Jahren verlassen, direkt nach seiner Promotion an der Universität Göttingen; alle seine entscheidenden Arbeiten über den Vesikeltransport und die kontrollierte Freisetzung von Neurotransmittern, den Signalmolekülen an den Synapsen der Nervenzellen, sind in den USA entstanden. Er wies unter anderem nach, dass die Fusion der Vesikel mit der Nervenzellmembran nach dem Sekretionsmechanismus erfolgte, den Rothman und Schekman entdeckt hatten.

Schon in den 1970er-Jahren hatte Schekman in Stanford und Berkeley, California, begonnen, die genetischen Grundlagen des Proteintransportsystems in Hefezellen zu untersuchen. Mit Hilfe verschiedener defekter Mutanten gelang es ihm, drei Genklassen zu identifizieren, die unterschiedliche Facetten der Transportmaschinerie kontrollierten. Als Rothman einige Jahre später am gleichen Institut den Vesikeltransport in Zellkulturen von Säugetieren studierte und einen Proteinkomplex entdeckte, der für das Andocken und die Fusion der Vesikel mit der Plasmamembran verantwortlich ist, stellte sich heraus, dass einige der von Schekman in Hefe identifizierten Gene für Proteine kodieren, die den von Rothman in Säugetierzellen nachgewiesenen entsprachen. In der Zusammenarbeit der beiden Forscher wurden nacheinander viele wichtige Komponenten dieses alten, in der gesamten Evolution der Eukaryoten erhalten gebliebenen Transportmechanismus aufgespürt.

Der SNARE-Komplex

Einige dieser Komponenten bilden einen Proteinkomplex, den Rothman „SNARE“ nannte (deutsch etwa: Fallstrick, Falle, Schlinge). Beim Fusionsprozess verbindet sich ein Paar von SNARE-Proteinen auf der Vesikelmembran mit verwandten SNARE-Proteinen auf der Zielmembran (zum Beispiel der Plasmamembran) unter Bildung eines stabilen Komplexes. Man hat diesen Prozess mit dem Schließen eines Reißverschlusses verglichen. Nach Rothmans „SNARE-Hypothese“ (die inzwischen glänzend bestätigt worden ist) gibt es viele solcher Proteine, die sich mit ihren Rezeptoren nur in spezifischen Kombinationen miteinander verbinden können und dadurch sicherstellen, dass die Vesikel mit hoher Präzision nur an spezifischen Stellen der Plasmamembran fusionieren und ihren Inhalt – beispielsweise Proteinhormone, Antikörper oder Neurotransmitter – freisetzen. Ein Prozess, der als regulierte Exozytose bezeichnet wird. Die Auflösung des SNARE-Komplexes in seine Einzelkomponenten nach der Membranfusion erfolgt durch den von Schekman entdeckten Faktor NSF, ein ATP-spaltendes Enzym, das über den Kofaktor SNAP an den Komplex gebunden wird. Nach dem gleichen Prinzip erfolgen Membranfusionen und -abspaltungen (Knospungen) nicht nur an der Zelloberfläche, sondern auch innerhalb der Zelle, wie beim Vesikelfluss zwischen Endoplasmatischem Retikulum (ER) und Golgi-Apparat.

Schema der Interaktion des SNARE-Komplexes mit den Membranen bei ihrer Fusion und Separation. © J.E. Rothman, Yale University
Diese Erfolge wurden auch möglich, weil Rothman und seine Mitarbeiter „zellfreie Systeme“ entwickelt hatten, in denen verschiedene, für den Membranfluss notwendige, intrazelluläre Komponenten miteinander wechselwirken konnten. So ließen sich manche Komplikationen, die man beim Arbeiten mit ganzen Zellen hat, vermeiden. 1988 wurde Rothman, der damals am Sloan Kettering Institute in New York arbeitete, mit dem Humboldt-Forschungspreis der Alexander von Humboldt-Stiftung ausgezeichnet; als Humboldt-Gastprofessor forschte er anschließend am Institut für Biochemie der Universität Heidelberg (heute Biochemie-Zentrum Heidelberg, BZH) im Laboratorium von Prof. Felix Wieland. Diese Kooperation brachte wichtige Erkenntnisse über die Funktion von NSF und die zentrale Rolle des Golgi-Apparates für den Vesikelfluss zur Plasmamembran und die Sortierung der für den Export aus der Zelle bestimmten Proteine. So gelang es den Heidelberger Forschern um Wieland, mit Hilfe von Rothmans zellfreien Systemen die den Transport zwischen den einzelnen Zisternen des Golgi-Apparates vermittelnden Vesikel zu isolieren und biochemisch zu charakterisieren (s. "Vesikeltransport in der Zelle – von der Analyse zur Biogenese“).

Von New York nach Heidelberg

Am Sloan Kettering Institute war Rothman dann Gastgeber von Wielands Postdoc Walter Nickel, der später nach Heidelberg zurückkehrte und dort seit 2004 Professor für Biochemie am BZH ist. Nickels Hauptforschungsgebiet sind heute die Mechanismen sogenannter unkonventioneller Proteinsekretion, die am Golgi-Apparat vorbei führen. In den Fällen, in denen ein Vesikeltransport direkt zwischen ER und Plasmamembran erfolgt, scheinen neben den universellen Komponenten NSF und SNAP ganz spezielle SNARE-Proteine beteiligt zu sein.

Prof. Dr. Thomas Söllner, Biochemie-Zentrum Heidelberg. © BZH, Universität Heidelberg

Bereits vor Nickel war Thomas Söllner, der in München promoviert hatte, zu Rothman ans Sloan Kettering Institute gekommen, um die SNARE-abhängige Membranfusions-Maschinerie zu erforschen. Söllner blieb dort vierzehn Jahre; 2005 ging auch er als Professor ans Biochemie-Zentrum Heidelberg. Sein Forschungsgebiet nahm er mit. Zahlreiche Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen sind mit seinen Arbeiten in New York und später in Heidelberg verbunden, so die Reinigung und Charakterisierung von SNARE-Proteinen, die Anbindung der Transportvesikel an die Zielmembran vor der Bildung des SNARE-Komplexes und die Entdeckung von regulatorischen Faktoren, die den Fusionsprozess antreiben oder verhindern.

Heute untersucht Söllner unter anderem die Rolle der Lipide und der Membran-Mikrodomänen (kleine Membranregionen mit speziellen, definierten Eigenschaften) im Verlauf der regulierten Exozytose. Sein besonderes Interesse gilt der Freisetzung von Neurotransmittern, die nicht zuletzt durch die Arbeiten von Thomas Südhof an Nervenzellen zum Paradebeispiel der regulierten Exozytose geworden ist. In Söllners Arbeitsgruppe werden die exozytotischen Prozesse an der neuronalen Synapse unter anderem durch Verwendung künstlicher Membransysteme analysiert, in denen alle Lipid- und Proteinkomponenten bekannt sind. So lassen sich die einzelnen Reaktionsschritte voneinander trennen und analysieren. Söllner ist auch Koordinator des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Verbundprojektes „Molecular Architecture and Cellular Functions of Lipid/Protein Assemblies“ (SFB-TRR 83) zwischen den Universitäten Heidelberg, Dresden und Bonn sowie dem Europäischen Molekularbiologischen Laboratorium und Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik.

James Rothman, der jetzt an der Yale University forscht und lehrt, ist seit seinem Gastaufenthalt bei Felix Wieland vor fast 25 Jahren ein häufiger Teilnehmer und Referent bei biologischen Kongressen in Heidelberg. Im Jahr 2011 waren sowohl er als auch Randy Schekman eingeladen worden, am BZH im Rahmen des SFB-TRR 83 ihre Forschungen zur Membrandynamik und der kontrollierten Sortierung von Exportproteinen in den Transportvesikeln vorzustellen. In der Rückschau möchte man meinen, dass die Verleihung des jetzigen Nobelpreises schon in der Luft gelegen hat.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/nobelpreis-gekroente-fallstricke