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Oft stecken Viren hinter einer Herzmuskelerkrankung

Rund eine halbe Million Menschen leiden in Deutschland an einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM). Die häufigste Ursache dieser Herzmuskelerkrankung ist eine Virusinfektion. Ihre molekularen und zellulären Mechanismen werden im Rahmen eines SFB Transregio-Projekts am Universitätsklinikum Tübingen erforscht.

Virusinfektionen des Herzmuskels sind klinisch so bedeutend und gleichzeitig so wenig untersucht, dass die DFG 2004 zu ihrer Erforschung den Sonderforschungsbereich SFB Transregio 19 eingerichtet hat. Sechs Kliniken beziehungsweise wissenschaftliche Einrichtungen kombinieren ihre wissenschaftlichen Kompetenzen, um die Grundlagen zu erforschen und darüber hinaus neue Analyse-, Diagnose- und Therapieverfahren zu entwickeln. Mit dabei: das Team um Prof. Dr. Karin Klingel von der Abteilung Molekulare Pathologie am Universitätsklinikum Tübingen. Es untersucht speziell den Einfluss der Wirt-Virus-Interaktionen auf das Immunsystem.
Prof. Dr. Karin Klingel (Foto: privat)
Ein wichtiger Aspekt ist der Übergang von der akuten zur chronischen Verlaufsform einer Virusmyokarditis, die letztendlich in eine DCM mündet. Im Fall der Coxsackievirus-Infektion ist das relativ gut dokumentiert. Das Virus befällt direkt die Herzmuskelzellen. Im Mausmodell entwickeln die Tiere bereits sechs bis sieben Tage nach dem Viruskontakt eine akute Myokarditis. Wenn das Immunsystem die Infektion in den Griff bekommt, kann sie im Zeitraum von wenigen Wochen vollständig ausheilen. Mitunter persistiert jedoch das Virus, das heißt, es kann nicht aus dem Organismus entfernt werden, sodass die Myokarditis chronisch wird. „Dieses Bild findet man auch beim Menschen. Wir versuchen nun herauszufinden, warum das Immunsystem im einen Fall so erfolgreich ist und im anderen nicht“, sagt Klingel. Die Forscher vermuten, dass eine ineffiziente Immunkontrolle dafür verantwortlich ist.

Coxsackievirus - ein Enterovirus mit Krankheitspotenzial

„Wir gehen davon aus, dass der Verlauf der Virusinfektion durch genetische Faktoren über die Immunantwort gesteuert wird. Wir haben das im Mausmodell untersucht und Zytokine beziehungsweise Chemokine gefunden, die als Reaktion auf die Virusinfektion von dendritischen Zellen des Immunsystems ausgeschüttet werden. Sie sind wichtig für die Regulation der Immunantwort“, erklärt Klingel. Sie hat unter anderem CTGF (connective growth factor) und Osteopontin im Fokus - Moleküle, die vor allem in der frühen Phase der Immunantwort entscheidend sind. „CTGF und Osteopontin zum Beispiel steuern die extrazelluläre Matrix, die durch die Virusinfektion so umgestaltet wird, dass die Entstehung einer Fibrose im Herzmuskel gefördert wird“, bestätigt Klingel.
Gewebeschnitt durch Herzgewebe. Die Verteilung der parvoviralen DNA in den Endothelzellen ist in der Form von schwarzen Pünkchen erkennbar.
Akute Parvovirus-B19-Myokarditis, Herzgewebe (Autopsie): Nachweis von Parvovirus-B19-DNA in Endothelzellen kleiner arterieller und venöser Gefäße durch radioaktive In-situ-Hybridisierung.
Allerdings verfolgen nicht alle Viren, die im Herzmuskel gefunden werden, die gleiche Infektionsstrategie. Parvovirus B19 etwa infiziert nur Endothelzellen, die das Innere der Blutgefäße auskleiden. Die Mechanismen, mit denen dieses Virus eine Myokarditis auslöst, sind noch völlig unbekannt. „Wir sind 2002 eher zufällig darauf gestoßen, dass dieses Virus überhaupt zu einer Myokarditis führen kann. Wir haben das Virus über In-situ-Hybridisierung in der Biopsie eines Patienten nachgewiesen, der das klinische Bild eines Herzinfarkts zeigte“, sagt Klingel, die dem Infektionsverlauf nun auf der Spur ist.

In-situ-Hybridisierung deckt Artefakte auf

Mehrere tausend Herzmuskel-Biopsien hat die Tübinger Gruppe in den letzten Jahren schon mittels In-situ-Hybridisierung untersucht, wobei sie diese Technik wesentlich weiterentwickelt und optimiert hat. Inzwischen wissen die Forscher, dass manche Viren, für die ein Befall des Herzmuskels in der Literatur beschrieben wurde, einfach nur die Infektion von Blutzellen widerspiegeln. „Herzmuskelbiopsien können mit Blut kontaminiert sein, das Influenza- oder Adenoviren enthält. Wenn die Untersuchung dann auf der Vervielfältigung der viralen Nukleinsäuren mit PCR beruht, kommt es zu falsch positiven Ergebnissen“, erläutert Klingel.

Forschung wird ausgeweitet

Insgesamt können Projekte im Rahmen des SFB Transregio 19 zwölf Jahre lang gefördert werden. Der erste Vierjahreszeitraum wurde soeben abgeschlossen und Klingel hat auf Basis der vielversprechenden Ergebnisse einen Folgeantrag gestellt, der im März 2008 begutachtet wird. „Wir haben unseren Arbeitsrahmen erweitert und mit Prof. Dr. Meinrad Gawaz von der Universitätsklinik Kardiologie und Kreislauferkrankungen in Tübingen einen neuen Partner mit im Boot. Er verfolgt zwei Ansätze: zum einen untersucht er den Einfluss von Thrombozyten und Progenitorzellen auf die Entwicklung einer Myokarditis und zum anderen, welche Mechanismen den Umbau der extrazellulären Matrix bei der Myokarditis triggern“, so Klingel.
Miroskopische Aufnahme von Herzmuskelgewebe
Endomyokardbiopsie eines normalen Herzens (HE-Färbung).
Sie selbst will sich in den nächsten Jahren auf die molekularen Zusammenhänge in den frühen Phasen der Immunantwort bei Parvovirus B19 und Coxsackieviren konzentrieren. „Wir brauchen dafür relativ viel Biopsiematerial, den Bedarf können wir nicht vollständig über die bisherigen Kooperationspartner abdecken. Durch die Zusammenarbeit mit Professor Gawaz bekommen wir hier vor Ort nun einen leichteren Zugang, das ist schon ein großer Vorteil“, betont Klingel. Auch die Arbeiten im Mausmodell sind nach wie vor wichtig. Klingel will hier in Zusammenarbeit mit Dr. Katja Kotsch von der Charité in Berlin die Aktivität der Nicht-Killerzellen (NKZ) des Immunsystems untersuchen. „Wir konnten bereits zeigen, dass eine Myokarditis ausgeprägter verläuft, wenn die NKZ blockiert werden“, so Klingel.

Ein ganzes Geflecht molekulargenetischer Reaktionsketten muss aufgeklärt werden

Je mehr die Wissenschaftler über die immunologischen Mitspieler bei der Wirt-Virus-Interaktion wissen, umso eher können neue Therapiekonzepte entwickelt werden. Denkbar wäre zum Beispiel eine medikamentöse Behandlung mit Substanzen, die einen bestimmten Schritt im Immungeschehen blockieren oder verstärken. Auch der Eingriff in bestimmte regulative Mechanismen ist eine Option. Fest steht bis jetzt nur eins: Einfach wird es nicht.

„Es gibt bisher noch keine Diagnose- und Therapierichtlinien, weil wir es hier mit einem extrem vernetzten, multifunktionellen Geschehen zu tun haben. Wenn man an einem Punkt angreift, weiß man noch nicht, wie und wo sich das überall auswirkt“, sagt Klingel. Sie und ihre Kollegen hoffen, mit dem nächsten SFB-Arbeitspaket einen großen Schritt dabei weiter zu kommen, die Gesamtzusammenhänge aufzudecken.

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