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Oliver Schilling – Molekulare Scherenschnitte im Signaldschungel

Proteasen schienen lange Zeit ausschließlich der zellulären Müllentsorgung zu dienen. Heute wissen Forscher, dass die Enzyme, die Eiweiße zurechtschneiden, auch wichtige Aufgaben in der Zell-Zell-Kommunikation erfüllen. Der in diesem Jahr mit einem Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC) ausgezeichnete Biologe Dr. Oliver Schilling von der Universität Freiburg hat im Verlauf seiner Karriere Methoden mitentwickelt, mit denen er die Schnittvorgänge nachvollziehen kann. Seine Forschungsgruppe untersucht heute zum Beispiel, welche Prozesse in einer Zelle durch die bisher unterschätzten Schneideenzyme reguliert werden und welche Bedeutung das etwa bei Krebs hat. Schilling bezeichnet seinen wissenschaftlichen Ansatz als einen Zwitter zwischen zwei prinzipiell unterschiedlichen Herangehensweisen.

Dr. Oliver Schilling. © Dr. Oliver Schilling.

Viele Wissenschaftler folgen vorgezeichneten Wegen. Ein Experiment dient ihnen dazu, eine bereits vorher formulierte Hypothese zu überprüfen. Auf der anderen Seite gibt es da die Seefahrer und Entdecker, die lossegeln, um blinde Flecken zu erkunden. Zu der zweiten Gruppe gehören oft Methodiker, denn sie verfügen über Werkzeuge, die sie explorativ anwenden, ohne im Vorfeld zu wissen, was dabei herauskommen wird. Dr. Oliver Schilling vom Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung an der Universität Freiburg hat sich lange Zeit auf die Entwicklung von Methoden konzentriert. Aber als Mitglied einer reinen „fishing expedition“ sieht er sich nicht. Denn obwohl er offen ist für zufällige Entdeckungen, setzt er die Methoden der sogenannten Proteomics mit einem bestimmten Ziel ein. „Wir können in unserem Labor zelluläre Angriffsorte von Proteasen sowie die Produkte von Schneidevorgängen identifizieren“, sagt der Forscher. „Aber wir fragen immer auch nach der funktionellen Bedeutung von Schnittereignissen, etwa im Kontext der Zell-Zell-Kommunikation im Krebsgewebe.“

Proteasen und Krebs

Über 550 verschiedene Proteasen kennen Forscher heute beim Menschen. Allein ihre Menge weist schon darauf hin, dass sie eine wichtige Funktion erfüllen müssen. So etwa in der Interaktion zwischen Krebszellen und ihrer Umgebung, dem sogenannten Stroma, das aus Fibroblasten, beweglichen Fresszellen des Immunsystems oder blutgefäßbildenden Zellen besteht. Hunderte von Signalmolekülen werden zwischen Tumorzelle und ihrer Umgebung ausgetauscht, damit etwa Wachstum und Teilungsrate des Tumors unter Kontrolle bleiben. „Ein großer Teil der Proteasen einer Zelle wird nach außen sezerniert, sowohl von Krebszellen als auch von Stromazellen“, sagt Schilling.

Welche Funktion haben diese Enzyme dort? Forscher nehmen heute an, dass die molekularen Scheren Signalkaskaden kontrollieren, indem sie Signalmoleküle durch Abschneiden von Anhängseln verändern oder überaktive Signalmoleküle durch gezielten Abbau abschalten. Welche Protease aber welches konkrete Ziel hat und wie das entsprechende Produkt des Schneidevorgangs aussieht, liegt bisher in den meisten Fällen im Dunkeln. Um die Signalvorgänge rund um Krebszellen irgendwann kontrollieren zu können, muss auch die Rolle der Proteasen besser verstanden werden.

Schilling, 1975 in Osnabrück geboren und in Bremen aufgewachsen, studierte zwischen 1994 und 2000 Biologie in Braunschweig und in Münster. Mit den Methoden, die noch heute die Kernkompetenz in seinem Labor darstellen, kam er zum ersten Mal bei einem freiwilligen Praktikum in Manchester in Berührung. Wissenschaftlich und kulturell sollte dieses eine Ergänzung zu einem einjährigen Erasmus-Austauschaufenthalt in Tours an der Loire sein, wo er zuvor einen Abschluss in Biochemie gemacht hatte - wohlbemerkt auf Französisch. Die Identifizierung von charakteristischen Schnittenden in proteolytisch zerkleinerten Proteinen mit Hilfe der Massenspektrometrie beschäftigte ihn dann auch in seiner Diplomarbeit weiter, die er wieder in Münster, und zwar im Labor von Prof. Dr. Walter Stöcker machte. „Ich hatte bei meinem Projekt viel Freiheit, ich konnte mich gewissermaßen austoben und alle möglichen Dinge ausprobieren“, erinnert sich Schilling.

Stark gefragtes methodisches Know-how

2000 begann der Forscher seine Doktorarbeit in der Hamburger Außenstelle des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) am Deutschen Elektronen-Synchrotron. In einem kleinen Team aus Biologen und Physikern widmete er sich unter Einsatz der bisher schon verwendeten Methoden der Proteomics dem Studium einer ausgewählten Molekülfamilie: Den Metallo-beta-Lactamasen-ähnlichen Proteinen.

„Anders als bisher ging es bei diesem Projekt aber nicht nur um die Identifizierung und die biophysikalische und strukturbiologische Charakterisierung der Eiweiße“, sagt der Biologe. „Wir suchten uns einen Vertreter der Familie aus und interessierten uns für seine Funktion.“ Die Forscher konnten zeigen, dass ihr Molekül eine Phosphodiesterase ist. Eng verwandte Phoshodiesterasen spielen eine wichtige Rolle bei der Reifung von tRNA-Molekülen. Nach der Doktorarbeit traf Schilling 2004 auf einer Konferenz in Tirol dann seinen zukünftigen Postdoc-Chef Prof. Dr. Chris Overall aus Kanada. In einem Gespräch stellten die zwei Forscher fest: Sie haben ein gemeinsames Interesse, nämlich die Proteasen.

Ein Einblick in die Arbeit im Schilling-Labor. © Dr. Oliver Schilling.

Zwischen 2005 und 2008 entwickelte Schilling im Labor von Overall in Vancouver Methoden weiter, mit denen man große Mengen verschiedener Proteine und unterschiedliche Produkte von proteolytischen Vorgängen untersuchen kann. Zu diesen Methoden gehörte erstens ein Verfahren, mit dem Schnittenden von proteolytisch geschnittenen Proteinen in ihrer Struktur aufgeklärt werden können. Und zweitens Methoden, mit denen die biochemische Spezifität verschiedener Proteasetypen untersucht werden kann (also etwa die Frage, welche Aminosäuresequenzen die jeweilige Protease als Zielstruktur erkennt).

Mehrere wichtige Veröffentlichungen in Zeitschriften der renommierten Nature-Gruppe sowie ein international stark gefragtes methodisches Know-how waren die Ausbeute, die Schilling schließlich 2008 mitbrachte, als er nach Freiburg wechselte. Außerdem hatte er in Vancouver seine Frau kennengelernt, die Medizinerin ist und mit der er immer wieder über die klinischen Implikationen seiner Forschung diskutiert. Denn die unabhängige Forschungsgruppe des Methodikers, die seit 2009 im Rahmen des Emmy-Noether-Programms gefördert wird, soll kein Dienstleistungsunternehmen für andere Forschungsgruppen sein.

Fruchtbare Kombination von Ideen und Talenten

Schilling und sein Team verfügen in ihrem Labor über eine Vielzahl von zell- und molekularbiologischen Möglichkeiten. „Wir hatten schon kleine Kooperationen, die sich eher mit der Manipulation von Zellen als mit Proteomik beschäftigten“, erzählt Schilling. Proteasen sind Enzyme, die im biologischen Kontext aktiv werden, und ihre Arbeitsweise losgelöst von diesem Kontext zu betrachten, ist Schilling nicht genug. Die internationalen Kooperationen mit anderen Forschern und eigene biologische Experimente sollen jetzt im Rahmen des Projekts, das durch den 2011 an Schilling vergebenen ERC-Grant großzügig gefördert wird, die Rolle der Enzyme im Signalgeschehen rund um Tumorzellen beleuchten helfen. „Als Postdoc habe ich sehr methodenlastig gearbeitet“, sagt Schilling. „Jetzt bin ich an einem medizinischen Institut angesiedelt und meine Frau ist Ärztin, das hilft mir, nicht zu vergessen, dass die Methoden der Proteomics eine medizinische Relevanz haben müssen.“

Und in der Freizeit? Bei dieser Frage lacht Schilling. „Viel Freizeit bleibt einem nicht“, sagt er. „Ich bin oft abends und an Wochenenden hier, man muss Forschung lieben, sonst geht es nicht.“ Manchmal nerve ihn der Papierkrieg, mit dem man als Gruppenleiter zu kämpfen habe. Ein unmittelbarer Kontakt zum Labor und zu seinen Mitarbeitern entlohne ihn aber. „Unsere Forschung lebt von der fruchtbaren Kombination der unterschiedlichen Ideen und Talente in unserem Team“, sagt Schilling. Die gleiche Freiheit, die er schon während seiner Diplomarbeit hatte, gibt Schilling jetzt auch seinen Mitarbeitern. Forschung ist ein Ausprobieren. Aber immer auch mit einer konkreten Fragestellung im Hintergrund.

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