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Paradoxe Geschlechter und missgebildete Knochen

Ein ganzer Mann zu sein ist manchmal auch aus biologischen Gründen schwer. Mutationen in einem Gen mit dem Namen SOX9 können dafür sorgen, dass Neugeborene trotz eines XY-Chromosomenpaares weibliche Geschlechtsmerkmale ausbilden. Wie das Gen die korrekte Entwicklung des Geschlechts steuert, untersucht die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Gerd Scherer von der Universität Freiburg. Entdeckt haben es die Wissenschaftler, weil SOX9-Mutationen auch andere Auswirkungen haben: Sie können "Knochen verbiegen".

Kinder mit kampomeler Dysplasie haben verbogene Röhrenknochen (z.B.: Oberschenkel) (Abbildung: Dr. Lehmann u. Dr. Fiebig, Charite Berlin)
Die kampomele Dysplasie ist eine Erkrankung des Skeletts. Weil sich das Knorpelgewebe nicht richtig entwickelt, verbiegen sich die langen Röhrenknochen des Körpers, zum Beispiel im Ober- und Unterschenkel. Betroffene Kinder erleben nur in 10 Prozent der Fälle das zweite Lebensjahr, die meisten sterben an Lungeninsuffizienz. Die älteste heute bekannte Patientin ist 54 Jahre alt, sie misst allerdings nur 1,07 Meter. Der Auslöser für die Erkrankung ist eine Mutation in dem Gen mit dem Namen SOX9, wie genetische Untersuchungen vor mehr als zehn Jahren enthüllten. „Träger des männlichen XY-Chromosomenpaares zeigen in zwei Dritteln der Fälle aber auch ein weiteres Symptom“, sagt Prof. Dr. Gerd Scherer, Leiter der Abteilung für Experimentelle Molekulargenetik am Institut für Humangenetik und Anthropologie der Universitätsklinik Freiburg. „Bei diesen Patienten findet eine Umkehr des Geschlechts statt.“
Menschen mit einem Y-Chromosom, bei denen eine Kopie des SOX9-Gens defekt ist, entwickeln also keine Hoden und keinen Penis, sondern ein Ovar und eine Vagina. Die Geschlechtsorgane sind allerdings nicht komplett funktionsfähig, denn das Ovar produziert keine weiblichen Geschlechtshormone. Bei den augenscheinlichen Mädchen bilden sich in der Pubertät keine Brüste und andere sekundäre Geschlechtsmerkmale aus. Es ist eine paradoxe Situation, die Betroffenen sind genetisch betrachtet männlich, aber ihr Aussehen ist zum Teil weiblich. Und an allem ist ein einzelnes Gen schuld.

Ein Gen steuert die Hodenentwicklung

„Der Fund von SOX9 war interessant, weil wir bis 1994 nur ein Gen gekannt haben, das für die korrekte Entwicklung der männlichen Keimdrüsen zuständig ist“, sagt Scherer. Dieses Gen ist SRY, das unter anderem dafür sorgt, dass bestimmte Geschlechtszellen Testosteron produzieren und so die Entwicklung des männlichen Geschlechts anregen. Der Name SOX bedeutet SRY-related HMG-Box. SRY- und SOX-Proteine besitzen also eine ähnliche HMG-Box – eine Domäne, die an DNA binden kann. Sie sind Transkriptionsfaktoren und beeinflussen die Ableserate verschiedener Gene. SRY reguliert nur ein einziges Zielgen während der Hodenentwicklung, nämlich SOX9. Dagegen steuert SOX9 viele unterschiedliche Entwicklungsprozesse, etwa im Skelett, im Darm, in der Bauchspeicheldrüse oder im Innenohr. Scherer und seine Arbeitsgruppe interessiert seit 1994 vor allem, welche Funktion es in den Hoden ausübt.

Aus diesem Grund untersuchen die Freiburger Forscher Mauslinien, bei denen sie das Gen in bestimmten Zellen und zu bestimmten Zeitpunkten ausschalten können. Fallen beide Kopien des SOX9-Gens vor dem elften Embryonaltag im Hodenvorläufergewebe der männlichen Tiere aus, dann bilden sich keine Hoden aus sondern ein Ovar, ähnlich wie beim Menschen im Falle einer Mutation in einer der Kopien. In jüngster Zeit haben die Mausexperimente in der Scherer-AG aber auch Überraschendes zu Tage gefördert. Schaltet man beide Kopien erst nach dem vierzehnten Embryonaltag aus, wenn also die Hodenentwicklung bereits eingesetzt hat, dann passiert zunächst nichts – die Geschlechtsorgane entwickeln sich scheinbar ganz normal weiter. „Der Effekt stellt sich erst vier bis fünf Monate später ein“, sagt Scherer. „Dann werden die Mäuse plötzlich steril.“ Das bedeutet, dass die Hoden keine Spermien mehr produzieren. SOX9 scheint also auch nach der Hodenbildung wichtig zu sein, damit die Genese von Keimzellen aufrechterhalten werden kann. Welche Rolle es dabei genau spielt, untersuchen Scherer und seine Mitarbeiter in aktuellen Projekten.
Zu sehen sind Hoden von männlichen Mäusen mit zwei defekten Kopien des SOX9-Gens im Vergleich zu Hoden von normalen Mäusen im Alter von 3 und 5 Monaten. Die Hoden der Mäuse mit defektem SOX9-Gen entwickeln sich nicht normal und bleiben kleiner .
Die Hoden von männlichen Mäusen mit zwei defekten Kopien des SOX9-Gens entwickeln sich nicht normal und bleiben kleiner (rechte Spalte) (Abbildung: Prof. Dr. Gerd Scherer)

Erleichterung für Eltern

Für eine Therapie der Geschlechtsumkehr wird die Forschung der Scherer-AG wahrscheinlich wenig beisteuern können, die genaue Kenntnis des SOX9-Gens bringt aber andere Vorteile. Die kampomele Dysplasie kommt immer nur durch neue Mutationen zustande, ein defektes SOX9-Gen wird nicht vererbt, weil die meisten Patienten vor der Geschlechtsreife sterben. Bei Paaren, die schon einmal ein von kampomeler Dysplasie betroffenes Kind zur Welt gebracht haben, ist die Wahrscheinlichkeit, nochmals ein krankes Kind zu bekommen, nicht Null, sondern liegt bei etwa fünf Prozent. Der Grund hierfür ist ein mögliches Keimbahnmosaik beim Vater oder bei der Mutter. In einem solchen Fall liegt eine SOX9-Mutation in einer Vorläuferzelle vor, die wiederholt mutierte Keimzellen produziert. „Für diese Eltern können wir eine Pränataldiagnostik anbieten“, sagt Scherer. „Die Gewissheit in 95 Prozent der Fälle, ein gesundes Kind zu bekommen, bringt für sie eine große Erleichterung.“

In Zukunft will Scherer die XY-Geschlechtsumkehr noch besser verstehen, sein Traumziel ist aber, auch das umgekehrte Phänomen aufzuklären. In seltenen Fällen tritt nämlich auch eine XX-Geschlechtsumkehr auf, Menschen mit einem weiblichen Geschlechtschromosomenpaar haben dann ein männliches Erscheinungsbild. Es existiert inzwischen der komplette Stammbaum einer kurdischen Familie, in der einige männliche Vertreter als genetisch weiblich entlarvt wurden. Diese Diskrepanz macht sich erst spät bemerkbar: Die Betroffenen haben zwar Hoden, aber diese sind verkümmert und produzieren keine Spermien. „Bisher weiß niemand, welches Gen hierfür verantwortlich ist“, sagt Scherer. Dieses Gen würde er mit seinen Mitarbeitern gerne finden.

mn – 13.10.08
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH
Weitere Informationen zum Beitrag:
Prof. Dr. rer. nat. Gerd Scherer
Institut für Humangenetik und Anthropologie
Breisacher Str. 33
79106 Freiburg i. Br.
Tel.: +49 (0)761-270-7030
Fax: +49 (0)761-270-7041
E-Mail: gerd.scherer@uniklinik-freiburg.de
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/paradoxe-geschlechter-und-missgebildete-knochen