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PAT macht die biopharmazeutische Herstellung flexibler

Die Biotech-Fakultät der Hochschule Biberach beschäftigte sich unlängst auf einer Fachtagung zwei Tage lang mit Process Analytical Technology (PAT) und wollte wissen, ob und inwieweit PAT schon in den biopharmazeutischen Herstellungsprozess integriert ist. Auf dem Meeting trugen Experten von Genehmigungsbehörden, Wissenschaft und Wirtschaft vor und diskutierten das Thema. Walter Pytlik sprach für die BIOPRO mit dem Tagungsleiter Friedemann Hesse, Professor für Zellkulturtechnik an der Hochschule Biberach, über die Erkenntnisse aus der Tagung.

PAT ist definiert als ein „System, in dem zeitnahe Messungen an Rohstoffen, Zwischenprodukten und Prozessen zur Erkennung und Kontrolle von kritischen Qualitäts- und Prozessparametern mit dem Ziel durchgeführt werden, die Qualität im Endprodukt sicherzustellen.“ Die deutsche  Aufsichtsbehörde BfArM, das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, nennt das einen Paradigmenwechsel in der Arzneimittelherstellung und -kontrolle. Was ist so gänzlich anders?

Früher stand das Produkt im Mittelpunkt. Heute konzentriert man sich mehr auf den Prozess. Wenn die Qualität des Prozesses gut ist, ist auch die Qualität des Produkts sichergestellt. Hierfür muss man den Prozess aber sehr gut kennen. PAT ist im Grunde ein Hilfsmittel auf dem Weg dorthin. Man braucht für diesen Ansatz mehr Werkzeuge, um Prozessparameter besser verstehen zu können.

Die biopharmazeutische Herstellung besteht aus einer Unzahl einzelner Verfahrensschritte. Wo lässt sich PAT anwenden, wo nicht?

Tagungsleiter Prof. Dr. Friedemann Hesse © BioRegionUlm/Pytlik

Im Upstream-Bereich benutzen wir bereits seit Jahren Online-Sensortechnologien zum Beispiel für die Messung von Temperatur und pH-Wert. Inzwischen gibt es neue Systeme für die Online-Messung von Substraten und Metaboliten (zum Beispiel für Glucose und Laktat), Online-Sensoren für die Messung von CO2 oder spektroskopische Sonden zur Bestimmung komplexerer Parameter. Viele dieser Technologien werden Einzug halten, um den Design-Space zu bestimmen, also den Bereich, in dem der Prozess sich bewegen kann, ohne dass die Produktqualität leidet. Eine genaue Kenntnis des Design-Space ermöglicht eine flexiblere Prozesssteuerung und erhöht die Variabilität bei Prozessänderungen nach der Zulassung.

Manche Technologien sind derzeit für eine umfassende PAT-Anwendung in biopharmazeutischen Herstellungsprozessen noch nicht vollständig ausgereift. Die NIR-Spektroskopie beispielsweise, das zeigte einer der Vorträge, kann derzeit noch nicht so breit wie in der chemischen Pharma-Industrie im Produktionsprozess angewendet werden. Sie ist aber schon zur Kontrolle der Rohmaterialien einsetzbar. In welchen Bereichen sich PAT sinnvoll anwenden lässt, hängt immer auch vom konkreten Prozess ab.

Gibt es überhaupt ein prototypisches Modell von PAT im biopharmazeutischen Herstellungsprozess?

Nach meinem Wissen gibt es derzeit keinen Prozess, der nach den PAT-Regeln angemeldet oder genehmigt wäre. Das bestätigte auch der Vertreter der Regulierungsbehörde BfArM auf der Tagung. Die Diskussion verdeutlichte, dass sich die Situation in der biopharmazeutischen Technologie etwas anders darstellt als in der klassischen Arzneimittelindustrie. Biopharmazeutische Produkte sind keine Einzelsubstanzen. Zudem werden sie mit Hilfe biologischer Systeme produziert, die eine gewisse Variabilität aufweisen. In der biopharmazeutischen Herstellung sind die Prozessgrenzen daher per se flexibler als in der chemischen Arzneimittelindustrie. Für die biopharmazeutische Industrie ist PAT deswegen vielleicht nicht der totale Paradigmenwechsel, aber eben doch ein Wechsel in der Fokussierung vom Produkt hin zum Prozess.

Die Biberacher Tagung verdeutlichte, dass PAT noch nicht fester Bestandteil biopharmazeutischer Produktion ist. Wie vollzieht sich bisher die bioanalytische Prozesskontrolle?

Ich will es mit einem Beispiel erklären: Firma A hat ein Produkt, möchte den Prozess an Firma B verkaufen. Das ist gerade für Entwicklungsfirmen interessant, die für andere Firmen Produkte und Prozesse herstellen. Auch wenn Teile von Firmen verkauft werden, wechselt mitunter der Prozess den Besitzer, der auf eine andere Anlage umstellen muss. Das bereitet Probleme, weil die Regularien recht strikt gefasst sind und der Design-Space nicht so genau bekannt ist. Mit PAT wäre dieser Bereich bekannt, innerhalb dessen man sich bewegen kann, ohne dass das Produkt Qualitätseinbußen erleidet.

Größere Genauigkeit, besseres Prozessverständnis, höhere Variabilität bei Änderungen nach der Zulassung - PAT soll all diese Vorteile bringen und spielt dennoch kaum eine Rolle, warum?

Momentan setzen die Firmen PAT eher zusätzlich ein. Das liegt auch an der überaus verständlichen Vorsicht der mit den Regularien befassten Pharma-Mitarbeiter und daran, dass PAT in vielen Bereichen noch weiterentwickelt werden muss. PAT bedeutet mehr Aufwand. Das muss man abwägen. PAT ist schließlich kein Muss der Regulierungsbehörde.
Dennoch: Viele Hersteller befürchten, den Anschluss an eine Entwicklung zu verpassen, woraus dann irgendwann ein Know-how-Defizit entsteht. Das treibt momentan viele Firmen an.
Im Übrigen ist das PAT-Konzept gerade zehn Jahre alt. Vielleicht ist das einfach noch zu früh. Denn in pharmazeutischen Prozessen dauert das erfahrungsgemäß eine ganze Weile.

PAT kostet Geld, von ein bis zwei Millionen Euro war auf der Tagung die Rede. Ist denn deren Integration in den Produktionsprozess für jeden Hersteller sinnvoll?

Das ist für jeden Hersteller - abhängig von Produkt und Prozess - eine Frage der Abwägung. Man kann PAT ja auch in Teilbereichen des Prozesses etablieren. Wir werden wahrscheinlich in den nächsten Jahren Mischformen sehen. Relevant könnte auch die ökonomische Frage sein, ob PAT für einen Blockbuster oder für ein Nischenprodukt mit geringen Margen angewendet werden soll, bei dem der Aufwand sich möglicherweise nicht lohnt.

Welche Bedeutung spielt denn die Zeit bei PAT, es war die Rede von online, at line und offline?

Für die Prozesssteuerung und -kontrolle lassen sich nur solche Technologien einsetzen, die ein zeitnahes Ergebnis (online, atline) liefern. Angestrebt werden sollten laut Richtlinien möglichst Echtzeit-Signale, aus denen man die Informationen gewinnt, um den Design-Space zu bestimmen. Zeit ist immer ein Faktor für den Herstellungsprozess. Auf dem Markt der Erste mit einem Produkt zu sein, ist aber wichtiger als die zeitliche Ersparnis beim Herstellungsprozess.

Ein Industrievertreter hat jüngst davon gesprochen, dass immer komplexere biopharmazeutische Produkte nach ebenso komplexen Methoden verlangen. Könnte das die PAT-Implementierung beschleunigen?

In 20-L-Bioreaktoren wie diesen werden Produktionsprozesse optimiert. © HS Biberach
 Ja, das glaube ich. Es ist vorteilhaft, direkt im Prozess die Produktqualität sozusagen online, zum Beispiel mit einem Softsensor, bestimmen zu können. Dank solcher Sensoren, die komplexe Parameter aus verschiedenen Datenquellen bestimmen, wie sie der schwedische Referent Carl-Fredrik Mandenius in Biberach vorstellte, kann man früher eingreifen oder wichtige Prozesszeitpunkte, wie zum Beispiel wann eine Substratzugabe erfolgen soll oder wann das optimale Prozessende erreicht ist, besser bestimmen.
Da biopharmazeutische Produkte sehr komplex sind - denken Sie nur an posttranslationale Modifikationen wie die Glykosilierung - wäre es hilfreich, diese komplexen Qualitätsparameter bereits während des Prozesses zu kennen.

Säugerzellen wie CHO-Zellen dienen bislang als Produktionszellen für rekombinante Proteine. Auf der Tagung war bereits die Rede von der Produktion von Stammzellen. Sind solche Entwicklungen mehr Wunsch oder Wirklichkeit?

Das ist inzwischen über das Stadium der Vision hinaus. Es gibt inzwischen verschiedene Konzepte für die Stammzellexpansion im technischen Maßstab. Daran wird intensiv gearbeitet. Das wird ein wesentliches Gebiet der biopharmazeutischen Technologie, nicht nur rekombinante Produkte (Proteine) oder Impfstoffe herzustellen, sondern auch Zellen als Produkt auf dem Markt zu etablieren. Hier sind PAT-Technologien wichtig. Zum Beispiel wäre es ein großer Vorteil für die Produktion, wenn sich aus einem Online-Signal der potentielle Differenzierungsstatus einer Stammzelle ablesen ließe. Über die Entwicklung von PAT-Technologien für die Kultivierung von Stammzellen berichtete Paula Alves vom Instituto de Biologia Experimental Tecnológica aus Oeiras (Portugal) unter besonderer Berücksichtigung von Fluoreszenzsonden.

Trog der Eindruck, dass die Herstellung von Biopharmazeutika zwar beherrscht wird, aber noch nicht wissenschaftlich durchdrungen, nicht vollständig erklärt werden kann und dass mit neuen wissenschaftsbasierten Analysetechniken wie PAT die darauf fußende Technologieplattform einen neuen Innovationsschub bekommen soll?

Der oben angesprochene Paradigmenwechsel bedeutet nicht, dass bislang die Produktion rein empirisch ablief. Im Verlauf der letzten Dekade wurde durch systematische Forschungsaktivitäten zum Beispiel ein viel besseres Verständnis der für die Herstellung von Biopharmazeutika eingesetzten biologischen Systeme erreicht. Dies zeigt sich in der mittlerweile bei Säugerzellsystemen erreichten Verzehnfachung der Produktausbeute (bis 10g/Liter in CHO-Zellen). Trotzdem sind wir weit davon entfernt, diese biologischen Systeme vollständig zu verstehen. Gerade Weiterentwicklungen wie die von Carl-Fredrik Mandenius vorgestellten Softsensoren können helfen, komplexere Prozessparameter so greifbar zu machen, dass sie sich in einen Regel- und Steuerkreis einbauen lassen. Davon sind wir derzeit noch ein Stück weit entfernt, diese Technologien haben aber das Potenzial, einen Innovationsschub auszulösen.

Ihr Fazit aus der zweitägigen Veranstaltung?

Wir müssen unsere Erwartungen an PAT anders aufstellen. Der 'Real-Time-Release' ist wohl nicht das erste Ziel, sondern wohl eher die größere Flexibilität, die uns die Anwendung von PAT im Umgang mit Produktionsprozessen für biopharmazeutische Produkte ermöglicht. Ob der sogenannte 'Real-Time-Release' durch PAT in der Biopharmazie das vorrangige Ziel bleibt, sehe ich nach den Eindrücken dieser Tagung skeptischer.

Was bedeutet Real-Time-Release?

…dass man aus der Kenntnis der Prozessdaten die Produktqualität beurteilen kann, was eine Echtzeit-Freigabe der Chargen ermöglichen würde. Das würde dem Hersteller Zeit einsparen. Zeit, die derzeit verstreicht, bis das Ergebnis aus der Analyse einer Produktcharge vorliegt und diese freigegeben werden kann. Ein solcher Real-Time-Release käme auch den Patienten zugute, beispielsweise bei Impfstoffen, bei welchen es im Fall einer Epidemie derzeit zu Versorgungsengpässen kommen kann. Aber noch scheint das vielen Firmen zu ‚heiß‘ zu sein, auch weil die Technologien und Prozesse noch nicht so weit entwickelt sind.

Die Fragen stellte Walter Pytlik, BioRegion Ulm

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/pat-macht-die-biopharmazeutische-herstellung-flexibler