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Pathogene drehen den Spieß um

Es reicht noch nicht, dass Bakterien ohnehin schon überall gedeihen, ja, sich sogar bisweilen recht wohl fühlen. Sie verharren in verschiedensten Umwelten, wo sonst nichts lebt, weil entweder Salzkonzentration oder Temperatur zu hoch sind oder es nur Schwefel zu fressen gibt. Obendrein machen sie zusätzlich noch jene Strategien zunichte, die sich die Natur ausgedacht hat, um andere Organismen vor ihren schädlichen Vertretern zu schützen. Die Fresszellen eines Wirtsorganismus benutzen eine beachtliche Palette von Stoffen, die eine Kolonisierung und Gewebeeinwanderung durch Bakterien verhindern sollen. Ein solcher Stoff ist die Itaconsäure. Doch es gibt offenbar einige Bakterien, so fand Dr. Ivan Berg mit seiner Arbeitsgruppe an der Universität Freiburg heraus, die mit dieser Säure durchaus etwas anzufangen wissen.

Beim Kontakt mit ihrem Wirt treten pathogene Bakterien einem sehr aggressiven Milieu entgegen, das eigens dafür da ist, fremde Stoffe zu eliminieren. Erreger werden im Körper von Zellen wie Makrophagen abgefangen und durch Phagozytose aufgenommen. In die so entstandenen Phagosomen, die später mit den Lysosomen verschmelzen, werden antimikrobielle Peptide, Zytokine sowie reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies abgegeben, die die Eindringlinge im besten Fall töten und dann verdauen. Da aber auch die Erreger überleben wollen, haben sich im Lauf der Evolution Anti-Wirt-Strategien entwickelt, die eine erfolgreiche Invasion und eine Aufrechterhaltung der Infektion gewährleisten.

Nebenprodukt des Citratzyklus als Abwehrstoff

Zusammen mit Diplomandin Angela Fleig (links) und Doktorandin Jahminy Sasikaran (rechts) erforscht Dr. Ivan Berg (Mitte) die Gesichter der Bakterien. © Dr. Ivan Berg, Universität Freiburg

Braucht ein Organismus Kraft, bemüht er den Citratzyklus, welcher durch den Abbau von Zucker, Fett und Eiweißen letztlich Energie, Wasser und Kohlenstoffdioxid entstehen lässt. Ein Nebenprodukt, das manchmal ebenfalls gebildet wird, ist die Itaconsäure (Itaconat), die auf den ersten Blick keine weitere Rolle spielt. Allerdings wird dieser Metabolit dann verstärkt in Makrophagen produziert, wenn Mensch oder Tier mit Bakterien infiziert sind. Der Körper erkennt die Pathogene anhand eines Bestandteils in der Bakterienmembran, dem LPS (Lipopolysaccharid). „Das ist ein Zeichen für eine Infektion“, erklärt Dr. Ivan Berg vom Institut für Mikrobiologie der Universität Freiburg, „und dann weiß der Organismus, er muss jetzt das Immunsystem anregen, indem er die Makrophagen aktiviert.“

In den Fresszellen wird das verantwortliche Gen IRG 1 (Immunoresponsive gene 1) angeschaltet und die Produktion des antibiotisch wirkenden Itaconats hochgefahren. Dieses wird dann als chemische Waffe eingesetzt, die normalerweise die Eindringlinge in ihrem Stoffwechsel hemmt und so ihr Überleben in den Phagosomen verhindert. „Überleben bedeutet für das Bakterium, es muss seine Proteine synthetisieren, neue Biomasse aufbauen, seine DNA reparieren und replizieren“, weiß Berg, „es muss also etwas fressen, um an Energie und Baumaterial zu kommen.“ In den Phagolysosomen der Wirte ist der Tisch nicht gerade üppig gedeckt. Und so greift die darin weilende Mikrobe auf das Wenige zurück, das sie dort findet: die Membran des sie umgebenden Zellkompartiments ihres Wirts.

Zucker aus Fett: Kein Problem mit dem Glyoxylatzyklus

Was wir nicht können, ist für Bakterien dank eines zusätzlichen Stoffwechselwegs eine Kleinigkeit: Sie nehmen zur eigenen Ernährung Fettsäuren ihrer Wirte und wandeln sie im Glyoxylatzyklus in Bausteine und Zucker um. Dafür besitzen sie die Isocitrat-Lyase, ein Schlüsselenzym im Glyoxylatzyklus, das uns und anderen Säugetieren fehlt und die Bakterien befähigt, innerhalb des eukaryontischen Wirts zu bestehen. Für die Itaconsäure stellt dieses Enzym den speziellen Angriffspunkt dar. Sie hemmt die Isocitrat-Lyase und somit den Fettsäurestoffwechsel, welcher essenziell für das Überleben im Wirt ist. Der Baustoff Glucose kann nicht mehr hergestellt werden und das Bakterienwachstum ist gehemmt.

Fettsäuren sind oft die einzige Kohlenstoffquelle für jene Mikroben. Es konnte nachgewiesen werden, dass bei gestörter Itaconatproduktion die Makrophagen nicht mehr in der Lage sind, Bakterien innerhalb der Phagolysosomen abzutöten. Eine elegante Methode, die Pathogen-Vermehrung zu hemmen, da wir den Glyoxylatzyklus nicht besitzen. Doch die Evolution steht nie still und bei Bakterien dreht sich grundsätzlich alles ums Essen, und so ist es nicht verwunderlich, dass sie längst zum Gegenschlag ausgeholt haben.

Itaconat-Metabolismus als Verteidigung

Der Glyoxylatzyklus ist durch Itaconat blockiert. Im Inneren des Makrophagen (blau) synthetisiert das Bakterium (rot) aus Itaconat Acetyl-Co A und Pyruvat. (CTA cycle = Citratzyklus) © Dr. Ivan Berg, Universität Freiburg
Vermutlich gibt es nichts, das Bakterien nicht verstoffwechseln können. Selbst komplizierte Moleküle wie Lignin werden von ihnen verspeist. Die Doktorandin Jahminy Sasikaran hat in der Arbeitsgruppe Berg bei den Humanpathogenen Yersinia pestis und Salmonella Typhimurium drei Enzyme identifiziert, die den Erregern die Fähigkeit verleihen, Itaconat als Energie- und Kohlenstoffquelle zu nutzen. Damit ist das ursprüngliche Bakterizid Itaconat also nicht nur nicht mehr toxisch, sondern stellt obendrein ein Wachstumssubstrat für sie dar. „Sie verwandeln Itaconsäure in Pyruvat und Acetyl-CoA, und beides ist für sie sehr wertvoll“, meint Berg schmunzelnd, „der Abbauweg ist nicht einmal kompliziert.“ Auch viele andere Krankheitserreger und auch nicht pathogene Mikroben besitzen die Gene für den Abbau des vermeintlichen Hemmstoffs und somit die Eigenschaft, Itaconat für den eigenen Zellaufbau zu verwerten. Es handelt sich um die genetische Information, die in den sogenannten rip-Genen enthalten ist (required for intracellular proliferation). Diese kodieren jene Enzyme, die den Schädlingen helfen, mittels Itaconat als Kohlenstoffquelle in den Makrophagen zu überleben. Der Itaconat-Metabolismus kann als neuer und wichtiger Faktor in der Pathogenität vieler Bakterien angesehen werden, da durch ihn eine deutliche Steigerung der Infektiosität erreicht wird.

Nachhelfen in der Koevolution

Überrest und intelligente Waffe der Makrophagen: Das Itaconat bremst Bakterienwachstum. © Dr. Ivan Berg, Universität Freiburg

Für Wissenschaftler liegt die Bedeutung des neuen Stoffwechselwegs in der weiteren Grundlagenforschung sowie in der wirtschaftlichen und klinischen Anwendung. „Einige Strategien der Bakterien lassen sich ausnutzen, wenn man weiß, welche Schritte warum wichtig sind“, so Berg, „hier kann man sagen, dass diese drei Enzyme wichtig für die Pathogenese sind, und wenn wir diese hemmen würden, könnten wir die Krankheitsentstehung wahrscheinlich vermeiden.“ Mit den Enzymen aus den rip-Genen hat man klare Targets für die Entwicklung von Medikamenten, die in Alternativen zu klassischen antibiotischen Therapien einsetzbar wären.

Salmonella ist verantwortlich für die bekannte und meldepflichtige Diarrhö, die bei Mensch und Tier auftreten kann. In Hühnerfarmen sterben viele Zuchttiere an der Salmonellose. Denkbar wäre hier ein Lebend-Impfstoff aus abgeschwächten Erregern, bei dem nicht nur das Toxin-Gen entfernt wurde, sondern auch die Enzyme unwirksam sind.
Biotechnologisch spielt die von Aspergillus itaconicus produzierte Itaconsäure eine bedeutende Rolle in der Herstellung von Gummi, Lacken, Verdickungsmitteln und Polymeren für Verpackungsmaterial.

Berg interessiert sich indes vor allem für die Diversität in Bakterien und dafür, wie das Zusammenspiel von Stoffwechsel, Evolution und Ökologie grundsätzlich funktioniert. Warum und wie haben sich verschiedene Strategien im Metabolismus entwickelt? Welchen Selektionsdruck muss es wo gegeben haben? „Für mich ist der Stoffwechselweg das Gesicht eines Bakteriums“, sagt er, „und dieses Gesicht möchte ich entdecken und verstehen.“

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