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Rainer Wittig: Biologie des Sauerstoffs eröffnet neue Wege

„Wenn man in der Biologie vom Licht redet, spielt der Sauerstoff meist eine zentrale Rolle“. Es ist mehr als nur plakative Umschreibung, wenn sich Rainer Wittig als Sauerstoffforscher sieht. Immerhin kreisen viele Arbeiten des Molekularbiologen, der seit Herbst 2008 am Ulmer An-Institut ILM Gruppenleiter Biologie ist, um den Sauerstoff, vor allem um dessen reaktionsfreudige Formen.

Dr. Rainer Wittig setzt auf Sauerstoff. © Pytlik

Seine langjährige Expertise aus der Krebsforschung kommt dem 41-jährigen jetzt bei der Fortentwicklung der photodynamischen Therapie oder bei grundlagenorientierten Arbeiten zur Gewebereparatur zugute. Gerade eineinhalb Jahre dabei, ist der Lebenswissenschaftler Wittig längst in zahlreiche wichtige interdisziplinäre Vorhaben des Instituts eingebunden. Gleichzeitig bleibt für den Forscher noch kreativer Freiraum.

Die abgeschlossene Lehre als Industriekaufmann treibt den Westfalen direkt in die Arme der Biologie. In Münster beginnt Rainer Wittig sein Studium, dann zieht es ihn in den Süden der Republik. In Freiburg setzt er sein Hauptstudium fort, am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) erstellt er 1998 seine Diplomarbeit zu Genexpressionsanalysen an Hauttumorzellen, promoviert dort im Jahr 2002 nach Entwicklung und Verwendung der Gen-Array-Technologie über die Chemoresistenz beim schwarzen Hautkrebs und beforscht noch vier Jahre die entsprechenden Gene weiter. In funktionellen Studien scheidet er Mitläufer- von Verursacher-Genen. Dabei nutzt er ein mit den DKFZ-Kollegen entwickeltes Testystem, mit dem sich mit Hilfe eines Antibiotikums diese Gene für bestimmte Tumortypen ein- oder ausschalten lassen.

Nach neun Jahren bricht Wittig seine Zelte am DKFZ ab. Dazu muss man wissen, dass er nach damals gültigen Regeln die Forschungsstätte spätestens drei Jahre danach unwiderruflich hätte verlassen müssen, und 2006 wechselt er zu einem Darmstädter Diagnostik-Unternehmen. Dort betreut er Tumordiagnostik-Projekte, entwickelt einen ELISA-Test für Tumormarker und wirkt mit in einem großen Verbund zu Fluoreszenz(-Video-Endoskopie)-Diagnostik. Damit gelangt Wittig - ohne es damals zu ahnen - indirekt schon in die Nähe seines zukünftigen Arbeitgebers, dem Ulmer An-Institut ILM, wohin ihn „eine glückliche Fügung“ im Oktober 2008 brachte und er zu seiner Freude wieder näher an die Forschung rückt.

Ein Tierversuchersatzmodell erleichtert den Start

Querschnitt durch Tumorzellen auf CAM: Die Bilder zeigen, wie Blutgefäße (rot) in Tumorzellen einwachsen. © ILM

Nicht zuletzt ein Tierversuchsersatzmodell, das am ILM seit Jahren eingesetzt wird, beschleunigt Wittigs Eingewöhnungsphase erheblich, macht ihn schnell heimisch. Denn die Chorioallantoismembran (CAM), ein extraembryonales Organ des befruchteten Hühnereis, erklärt der Biologe, erlaubt Untersuchungen zur Gefäßneubildung und Metastasierungsfähigkeit durch gentechnisch veränderte Tumorzellen und ermöglicht so die Validierung potenziell tumorrelevanter Gene in vivo.

Zwar lässt sich mit dem Modell nur zeitlich eingeschränkt arbeiten, dennoch eignet es sich hervorragend als „Brückentechnologie“ im Übergang von der Hochdurchsatzforschung zur detaillierten und therapieorientierten funktionalen Analyse einzelner krebsrelevanter Gene. Die Verwendung dieser Methode ermöglicht eine nahtlose Fortsetzung der genetischen und zellulären Untersuchungen aus Heidelberger Zeiten und bietet Wittig zugleich Anknüpfungspunkte zur Zusammenarbeit mit seinen ehemaligen Kollegen.

Ziel: Ein Licht-Kleber für Gewebe

Viele Projekte Wittigs sind (noch) grundlagenorientiert, sollen jedoch die Basis für ein erweitertes Portfolio des ILM schaffen. Diese Investition in die Zukunft ist durchaus nicht ohne Risiko, verspricht aber neuartige Ansätze. So möchte sich Wittig, unter anderem zusammen mit Ex-Kollegen aus Heidelberg, an einer photochemischen Gewebereparatur versuchen: Das Ziel: Gewebe mit Licht „kleben“ und nicht wie bisher mit Nadel und Zwirn „flicken“. Ebenfalls im Aufbau befindlich sind Arbeiten zu einer dreidimensionalen Zellkultur, die Fluoreszenz-Bildgebung mit biochemischen Fragestellungen zu verbinden suchen.

Zellen vor und nach der Behandlung mit ROS Superoxid-Dichloracetat. Das rechte Bild zeigt die vermehrte mitochondriale Färbung (rot). Die Zellkerne sind blau. © Wittig/ILM

Ebenfalls noch in den Anfängen steht der Versuch, die photodynamische Therapie (PDT), also die Therapie von Tumoren mit Licht in Kombination mit sogenannten Photosensibilisatoren, zu verbessern. Die Idee dahinter: Viele Tumorzellen weisen einen veränderten Metabolismus auf; trotz der Präsenz von Sauerstoff vermeiden sie mitochondriale Atmung und verstoffwechseln Zucker in verstärktem Maße („Warburg-Effekt“).

Offenbar entwickeln Tumorzellen anders als ihre nicht entarteten ‚Geschwister’ eine besondere Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species, ROS): Einerseits benötigen sie diese für ihr Wachstum, andererseits führen zu viele ROS gerade bei Krebszellen direkt in den Zelltod. Deshalb sind die Systeme zur Entgiftung der radikalen Formen in Tumorzellen besonders stark aktiv. Auch die Vermeidung der Atmung passt ins Bild, denn hier entstehen große Mengen an ROS. Es gibt Studien, die belegen, dass eine experimentelle Reaktivierung der Atmung in Krebszellen zur Bildung von ROS und zum Zelltod führt.

ROS entstehen auch bei der PDT, vermittelt durch einen Energieübertrag angeregter Photosensibilisatoren. Eine Kombination mit einer pharmakologischen Modulation des ROS-Haushalts könnte die Wirkung der PDT unterstützen. Tumorzellen, so Wittigs Ansatz, müssten durch den modulierten Stoffwechsel und der damit assoziierten Signalleitungsprozesse an den ROS-vermittelten Zelltod herangeführt werden und diesen dann durch die PDT auszulösen. Erste Versuche zur Modellierung auf genetischer und biochemischer Ebene laufen. Sollte Wittigs Eingriff in den ROS-Haushalt erfolgreich sein, will er die PDT unterstützende Wirkung in vivo am CAM-Modell überprüfen. Das Vorgehen hat Charme, weil es den lokalen und zielgerichteten Angriff auf Tumorzellen durch die PDT mit einer möglichst nebenwirkungsarmen systemischen Sensibilisierung zu optimieren sucht.

Wittigs biologische Expertise ist auch bei einem Projekt zur photochemischen Gewebereparatur gefragt. Sie könnte, so die Idee, Nadel und Faden während der Operation überflüssig machen, ohne die bekannten Nachteile der wenig schonenden photothermischen Gewebefusion: Unter Einsatz von Licht sollen bestimmte chemische Reaktionen (kovalente Verknüpfungen) ausgelöst werden und damit eine Art Klebewirkung erzeugen, ohne Hitze und ohne Fremdkörper. Bis jedoch beispielsweise Darmenden nach operativen Eingriffen auf diese elegante Art wieder zusammenwachsen, ist noch viel Grundlagenforschung nötig.

Mit 3D-Zellkulturen näher an physiologischer Realität

Tumorzellsphäroide. Unser Bild ist eine Aufsicht und zeigt, dass sich die Größe dieser dreidimensionalen Modelle über die Ausgangszahl der eingesetzten Zellen steuern lässt. © Wittig/ILM

Mittel- und langfristig bedeutsam werden könnte auch das Vorhaben, dreidimensionale Zellkulturen zu etablieren, auf die auch die Pharmaindustrie bereits ein Auge geworfen hat. Für verschiedene Tumorzelllinien hat Rainer Wittig bereits die Standardbedingungen identifiziert. Der Vorteil sogenannter Tumorzell-Sphäroidkulturen, erklärt der Biologe, sei die realitätsnahe Physiologie des Zellverbands, die in zweidimensionalen Kulturen von Tumorzellen in der Petrischale nur bedingt vorliegt. Gerade dieser Unterschied hat jedoch wesentlichen Einfluss auf die Effizienz verschiedener Wirkstoffe, so dass standardisierten dreidimensionalen zellulären Reportersystemen in der Pharmabranche wohl die Zukunft gehört.

Zusammen mit dem Aalener Physiker und mit dem ILM assoziierten Wissenschaftler Herbert Schneckenburger verfolgt der Ulmer Biologe einen Ansatz, der in Richtung dreidimensionaler Bildgebung geht. Ein fluoreszierender Sensor, der in die Tumorzellen eingebaut wird, soll über die Befindlichkeit der Zellen an den unterschiedlichen Orten im Sphäroid-Zellverband berichten. Das ist onkologisch insofern von Belang, als in sauerstoffarmen Bereichen in zentralen Regionen von Tumoren nach Wirkstoffgabe andere Reaktivitäten zu erwarten sind als in gut versorgten Bereichen.

Wie viel Licht verträgt die Zelle?

Wie am ILM üblich, ist der Biologe Wittig mit seiner lebenswissenschaftlichen Expertise in weitere, anwendungsnähere Vorhaben eingebunden und hat sich dadurch rasch das Profil des ILM angeeignet. Dass der Forscher sich in Ulm überaus heimisch fühlt, wird klar, wenn er begeistert von einem weiteren Kooperationsprojekt mit den Aalener Kollegen erzählt, das sich in nahezu idealtypischer Weise einem grundsätzlichen Thema widmet, das sehr wohl aber auch praktische Bedeutung besitzt: Wie viel Licht verträgt die Zelle? Denn diese Frage ist für neue hochauflösende mikroskopische Verfahren, die lebende Zellen einer beträchtlichen Lichtmenge aussetzen, nicht unbedeutend.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/rainer-wittig-biologie-des-sauerstoffs-eroeffnet-neue-wege