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Regulation des Centromers und Krebsentstehung

Am ZMBH erforscht Dr. Sylvia Erhardt die Wirkungsweise des Centromers. Das Centromer ist die Region auf den Chromosomen, die für die korrekte Verteilung des Erbguts bei der Zellteilung unabdingbar ist. Fehlerhaft arbeitende Centromere verursachen Änderungen in der Chromosomenzahl, wie sie für viele Krebskrankheiten kennzeichnend sind. Jetzt wurde die Wissenschaftlerin für ihre herausragenden Arbeiten in der Krebsforschung ausgezeichnet.

Dr. Sylvia Erhardt © Universität Heidelberg / Tobias Schwerdt

Das Centromer ist eine spezialisierte Region der Chromosomen, die notwendig ist, damit bei der Zellteilung die verdoppelte DNA gleichmäßig auf beide Tochterzellen verteilt wird. Als funktionell abgegrenzte Region bleibt das Centromer während des gesamten Zellzyklus erhalten, wird aber im Lichtmikroskop als Einschnürungsstelle in den Chromosomen erst sichtbar, wenn sich die Chromosomen am Beginn der Zellteilung verdichten. Für Sylvia Erhardt, die mit ihrem Team am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) seit vielen Jahren das Centromer erforscht, bildet es eine Art Anker, an dem sich das sogenannte Kinetochor bildet, ein Multiproteinkomplex, an dem die Mikrotubuli des Spindelapparates ansetzen, welche die Chromosomen bei der Teilung in der Mittelebene positionieren und dann zu den entgegengesetzten Zellpolen auseinanderziehen.

Die epigenetische Regulation der Centromer-Identität

In den Chromosomen ist die DNA um Nukleosomen gewickelt, die aus jeweils zwei Kopien von vier verschiedenen Verpackungsproteinen, den Histonen H2A, H2B, H3 und H4 bestehen. In den Nukleosomen der Zentromeren dagegen – und nur dort – wird das Histon H3 durch die Variante CenH3 (beim Menschen als CENP-A, bei der Fruchtfliege als CID bezeichnet) ersetzt. Diese bildet daher einen ausgezeichneten Marker, um die Centromer-Regionen der Chromosomen zu identifizieren.

Die Histonvariante CenH3 (hier in Drosophila S2-Zellen als CID bezeichnet) kommt ausschließlich in Centromeren vor (rot gefärbt mit spezifischen Antikörpern). Die Chromosomen sind blau gegengefärbt. © ZMBH/Erhardt

Histone sind aber weit mehr als nur Verpackungsproteine der DNA; sie sind auch wesentliche Elemente der epigenetischen Mechanismen, durch die Gene an- oder abgeschaltet werden, ohne dass die DNA-Sequenz verändert wird. Dazu werden die Histone durch spezifische Enzyme in charakteristischer Weise chemisch modifiziert. Erhardt und ihre Mitarbeiter haben die epigenetische Regulation des Centromers und besonders die Rolle von CenH3 im Detail analysiert.

Die Heidelberger Wissenschaftler zeigten, dass sich das Centromer durch ein individuelles Modifikationsmuster der Histone auszeichnet. In fast allen eukaryotischen Organismen wird der Ort, an dem das Centromer auf dem Chromosom liegt, epigenetisch – unabhängig von der zugrunde liegenden DNA-Sequenz – von einer Zellgeneration auf die nächste weitervererbt. CenH3 scheint dabei ein bestimmender Faktor zu sein, der die Identität des Centromers epigenetisch reguliert. Ist CenH3 durch Mutationen defekt oder fehlt es ganz, so ist das Zusammenspiel des Centromers mit dem Kinetochor gestört und die DNA kann für die Zellteilung nicht fehlerfrei mit den Spindelmikrotubuli verknüpft werden.

Centromere und Krebs

Sylvia Erhardt (Dritte von rechts) mit ihrem Team vor dem ZMBH © ZMBH

Wenn aber das Kinetochor nicht einwandfrei funktioniert, kommt es zu Fehlern bei der Chromosomensegregation. Das heißt, die Chromosomen werden bei der Zellteilung nicht korrekt auf die beiden Tochterzellen verteilt, die dadurch zu viele oder zu wenige Chromosomen erhalten. Derartige Chromosomenzahl-Anomalien sind für viele menschliche Krebsarten besonders charakteristisch. Mit ihrem Forschungsprojekt „A Role of Centromere Components in Cancer and Cancer Therapy" untersucht Erhardt die Zusammenhänge zwischen der epigenetischen Regulation der Centromere und der Krebsentstehung. Wenn die Funktion der Centromer-Region und die für die korrekte Chromosomensegregation verantwortlichen molekularen Mechanismen besser verstanden sind, könnten sich neue konkrete Ansatzpunkte für gezielte und wirksamere Krebstherapien ergeben.

Das Thema Epigenetik hatte Sylvia Erhardt bereits am Beginn ihrer wissenschaftlichen Laufbahn beschäftigt, als sie ihr Biologiestudium 1998 an der Universität Heidelberg mit ihrer Diplomarbeit bei Renato Paro, einem der Pioniere und führenden Wissenschaftler in der Epigenetikforschung (damals am ZMBH, heute in Basel), abschloss. Anschließend promovierte Erhardt an der Universität Cambridge (Großbritannien) und arbeitete danach als Postdoktorandin an der University of California in Berkeley, USA, bevor sie 2008 ans ZMBH zurückkam, um hier ihre eigene Nachwuchsgruppe „Chromatin und Centromerbiologie" aufzubauen. Ihre Gruppe ist eingebunden in den Forschungsbereich „Dynamik der Zellarchitektur" des Exzellenzclusters CellNetworks, das im Rahmen der Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder in Heidelberg entstanden ist. Gleichzeitig leitet Ehrhardt auch die Forschungseinheit „Epigenetik und Centromerbiologie" im Programmschwerpunkt der ZMBH-DKFZ-Allianz „Aufbau und Differenzierung von Zellen und Stammzellen" (s. Fachbeitrag „Das ZMBH - drei Jahrzehnte molekularbiologische Spitzenforschung").

Anfang Oktober 2015 erhielt Sylvia Erhardt den mit 100.000 Euro dotierten Hella-Bühler-Preis für ihre herausragenden Arbeiten in der Krebsforschung. Das Preisgeld dient dazu, ihre innovativen Arbeiten weiter zu fördern.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/regulation-des-centromers-und-krebsentstehung