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Rückblick: “DKFZ-ZMBH Alliance Forum on Aging & Cancer” in Heidelberg

Beim "DKFZ-ZMBH Alliance Forum 2011" in Heidelberg präsentierten international führende Molekular- und Zellbiologen, Krebsforscher und Epidemiologen aktuelle Forschungsergebnisse zu den Alterungsprozessen von Zellen und Organismen und zur Entstehung von Krebs. Auf der dreitägigen Tagung mit über dreihundert Teilnehmern wurden die Zusammenhänge zwischen den molekularen Ursachen des Alterns und den zur Tumorbildung und Metastasierung führenden veränderten zellulären Prozessen diskutiert.

"There is no such thing as aging,
and cancer is not related to it."

(Sir Richard Peto, 1986)
"The greatest risk factor
for  cancer is aging."

(David M. Prescott, 1986)

Die Spannweite der wissenschaftlichen Sichtweisen über den Zusammenhang von Krebs und Lebensalter kann kaum besser beschrieben werden als durch die oben angeführten Zitate, die etwa zur gleichen Zeit von zwei gleichermaßen berühmten Krebsforschern stammen. Während in der mit der Selbstsicherheit und Pointierungslust des geadelten Oxford-Professors formulierten Behauptung des Epidemiologen Peto nicht nur die molekularen Zusammenhänge zwischen beiden Phänomenen, sondern gleich auch noch die Existenz spezifischer Alterungsprozesse überhaupt bestritten wurde, hatte der Zellbiologe Prescott die von niemandem ernsthaft bezweifelte epidemiologische Korrelation bei vielen Krebsarten zwischen Häufigkeitszunahme und steigendem Lebensalter vor Augen.

Die im Krebsforschungszentrum Heidelberg beim DKFZ-ZMBH Alliance Forum (BIOPRO-Artikel „Die DKFZ-ZMBH-Allianz“) versammelten Wissenschaftler aus vielen Ländern, die vom 19. bis 21. Mai 2011 ihre Forschungsergebnisse und Theorien über die molekularen Ursachen des Alterns und der Krebsentstehung austauschten, teilten eher die Sichtweise des im Februar dieses Jahres verstorbenen Amerikaners Prescott. 

Akkumulation von Mutationen

Prof. Dr. Thomas B. L. Kirkwood, University of Newcastle, UK. © University of Newcastle

Professor Tom Kirkwood vom Institute for Aging and Health der Newcastle University, UK, referierte in seiner Keynote Lecture zur Konferenz über die vielfältigen Ebenen, auf denen Krebs und Altern miteinander verbunden sind. Er betonte, dass das Altern bei Tieren praktisch nur in geschützten Umgebungen vorkommt, in denen die natürliche Selektion weitgehend ausgehebelt ist.

Die erste molekulare Theorie des Phänomens Altern, nach der sich schädliche Mutationen wegen des mit dem Nachlassen der Fortpflanzungsfähigkeit abnehmenden Selektionsdruckes ansammeln, wurde 1952 von dem späteren Nobelpreisträger Peter Medawar aufgestellt und analysiert. Er ging davon aus, dass sich die den Alterungsprozess bewirkenden schädlichen Mutationen passiv „im Schatten der Selektion" eingeschlichen haben. Ein überzeugendes Beispiel ist die Chorea Huntington, eine tödliche Erbkrankheit, die erst in höherem Alter manifest wird. In Erweiterung von Medawars „Mutationsakkumulationstheorie" hatte der amerikanische Evolutionsbiologe George C. Williams darauf verwiesen, dass Gene nicht nur passiv auf den Selektionsdruck reagieren, sondern verschiedene antagonistische Funktionen haben und aktiv selektioniert werden können.

Telomere von Metaphase-Chromosomen, die mit Antikörpern gefärbt wurden. Metafer-4-Scanning Programm der MetaSystems GmbH, Altlussheim. © MetaSystems

Ein Beispiel für eine solche „antagonistische Pleiotropie" ist das Tumorsuppressor-Gen p53. In jungen Menschen liegt der überwiegende Effekt von p53 darin, dass es beschädigten Zellen signalisiert, sich nicht weiter zu teilen oder ihr Apoptose-Programm zu aktivieren. Dadurch wirkt es der Tumorbildung entgegen. In höherem Lebensalter überwiegt jedoch die hemmende Wirkung von p53 auf die Regeneration von beschädigtem Gewebe. Das Gen stimuliert dadurch noch den Alterungsprozess des Menschen. Wie komplex die Situation ist, zeigte Dr. Thomas Hofmann von der DKFZ-ZMBH-Allianz in seinem Vortrag über die Regulation von p53 bei Promyelozytischer Leukämie (PML) auf.

Während in Zellen ohne Stress eine für die Aktivierung der Apoptose notwendige Proteinkinase, HIPK2, durch die Ubiquitin-Ligase Siah-1 ubiquitiniert und durch Proteasomen abgebaut wird, kommt es in der DNA-geschädigten Krebszelle zur Phosphorylierung von Siah-1 durch die Checkpoint-Kinasen ATM/ATR (die primären Mediatoren bei DNA-Doppelstrang-Brüchen), worauf der HIPK2-Siah-1-Komplex dissoziiert und HIPK2 stabilisiert und aktiviert wird. Bei einer letalen Schädigung wird dann p53 durch HIPK2 phosphoryliert und die Apoptose eingeleitet; als Regulator der HIPK2-Stabilität dient das Protein Zyxin.

Bei einer subletalen Schädigung dagegen bewirkt p53 in Abhängigkeit von Siah-1 die Degradation von HIPK2; die DNA-Reparaturmaschinerie kann in Gang gesetzt werden, und die Zelle kann sich erholen. Hofmanns Arbeitsgruppe am DKFZ konnte auch zeigen, dass HIPK2 anscheinend eine autophosphorylierende Kinase ist und die durch Selbst-Phosphorylierung bewirkte Aktivierung des Enzyms durch DNA-Schädigung um ein Vielfaches erhöht wird.

Neue Ansichten einer alten Alternstheorie

Kirkwoods eigene, 1977 aufgestellte Theorie geht davon aus, dass die ständige Instandhaltung für den Organismus sehr energieaufwändig ist und es sich deswegen irgendwann nicht mehr lohnt, ihn jung zu halten. Schließlich muss zum Fortbestand der Art nur ihr Genom weitergegeben werden; die Energieressourcen werden für die Erhaltung des Körpers nur so lange genutzt, bis der Selektionsdruck so gering wird, dass es sich nicht mehr lohnt, dem Verfall entgegenzuwirken. Es gibt also nach Kirkwood eine kalkulierte Energieverteilung zwischen dem Überleben und der Fortpflanzung; auf ihr beruht danach die bereits vor über hundert Jahren von August Weismann postulierte Trennung zwischen der potenziell unsterblichen Keimbahn und dem sterblichen Soma bei vielzelligen Organismen. Diese Trennung ist freilich nicht unumstößlich, wie das Beispiel des Süßwasserpolypen Hydra (BIOPRO-Artikel „Das Genom des Süßwasserpolypen“), aber auch das unbegrenzte Wachstum von Tumorzelllinien (Beispiel HeLa-Zellen) belegen. Es sind aber allem Anschein nach nur sehr wenige „Krebsstammzellen“, die den Alterungsprozess außer Kraft setzen und die Immortalität des Tumors bewirken.

Normale Zellen können, wie Leonard Hayflick nachgewiesen hatte, nur eine begrenzte Zahl von Zellteilungen durchführen; dieses „Hayflick Limit“ (BIOPRO-Artikel „Hin zu einer transdisziplinären Alternsforschung“) wird mit der bei jeder Mitose erfolgenden Verkürzung der Telomeren der Chromosomenenden bzw. der Inaktivierung der Telomerase in Verbindung gebracht. Bei immortalisierten Krebszellen und anderen nicht alternden Zellen restauriert die Telomerase die Länge der Telomeren nach jeder Zellteilung. Weitere Alterungsprozesse, die sich neben der Telomeren-Verkürzung auf der Ebene der DNA abspielen, sind Kopierfehler und Mutationen durch exogene Faktoren, vor allem Sauerstoff-Radikale („reactive oxygen species“, ROS). Auch auf den Ebenen der Transkription, der Translation und schließlich auch der Proteine kommt es zu Fehlern, die zum Alterungsprozess der Zellen beitragen. Hauptquelle der Mutationen auslösenden und Proteine schädigenden Sauerstoffradikale sind die Mitochondrien, die eine zentrale Rolle bei den Zellalterungsprozessen spielen. Über mitochondriale Fehlfunktionen, die in den Alterungsprozess eingreifen, berichtete Dr. Aleksandra Trifunovic vom Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Age-Associated Diseases (CECAD) der Universität Köln.

DNA-schädigende Bakterien

Dr. Dr. Jiři Bartek, Department of Cell Cycle and Cancer, Danish Cancer Society, and Centre of Genotoxic Stress, Research Cancer Institute of Cancer Biology, Kopenhagen. © DKFZ

Weitaus am wichtigsten sind aber die DNA-Schädigungen, betonte Dr. Jiři Bartek, Leiter des Department of Cell Cycle and Cancer der Danish Cancer Society in Kopenhagen, der früher am DKFZ gearbeitet hatte. Man muss sich nur vor Augen halten, dass zu jedem Zeitpunkt in einem erwachsenen Menschen fünf Milliarden Zellen sich aktiv teilen und ihre Genomintegrität permanent durch endogene und exogene Faktoren attackiert wird. Neben den bisher bekannten DNA-schädigenden Einflüssen beschrieb Bartek eine neue Quelle für DNA-Doppelstrangbrüche und Zellalterung, hervorgerufen durch ein „Cytolethal Distending Toxin", das von verschiedenen pathogenen Bakterien sezerniert wird. Der zelleigenen DNA-Reparaturmaschinerie, vor allem der Ubiquitin-Signalkaskade nach DNA-Brüchen, kommt als Anti-Krebs-Barriere entscheidende Bedeutung zu.

Ein Schlüsselenzym dieses DNA-Reparatursystems ist die von Professor Alexander Bürkle, Universität Konstanz, untersuchte Poly-ADP-Ribosylpolymerase. Er zeigte, dass die Aktivität dieses Enzyms mit dem Alter der Zellen abnimmt. Professor Petra Boukamp von der DKFZ-ZMBH-Allianz andererseits präsentierte Ergebnisse, nach denen die Inaktivierung des Poly-ADP-Ribosylpolymerase-1-Gens in menschlichen Hautzellen die Destabilisierung und eine beschleunigte Verkürzung der Telomere bewirkt.

Die Konferenz „Aging and Cancer – from molecules to organisms“ bot einen gedrängten Überblick über die wichtigsten molekularen Mechanismen, die aktuell über den Zusammenhang von Altern und Krebs untersucht und diskutiert werden. Nur auf einige dieser Ergebnisse konnte in diesem Artikel kurz eingegangen werden. So divers und teilweise kontrovers die Ansätze und Schlussfolgerungen der in Heidelberg versammelten Wissenschaftler auch waren, so besteht doch gegenwärtig weitgehend Konsens darüber, dass Altern nicht einem im Genom der Zellen festgelegten Programm folgt, sondern das Ergebnis ist von Schädigungen in den Zell- und Stoffwechselprozessen, die sich im Laufe der Zeit anhäufen.

Der Tod von Zellen (bzw. Organismen) findet statt, wenn die Zahl der geschädigten Moleküle (bzw. Zellen) einen kritischen Bruchteil der gesamten Zahl erreicht hat, wie es der Theoretische Physiker und Biologe Professor Geoffrey West vom Santa Fe Institute in New Mexico, USA, mathematisch darlegte. Auf das Fehlen eines genetischen Alternsprogrammes hatte Richard Peto mit seiner provokanten Formulierung „There is no such thing as aging“ hinweisen wollen. Der zweite Teil seiner Aussage kann heute jedoch keine Zustimmung mehr finden, denn die Prozesse der Zellalterung und der Krebsentstehung sind auf vielfältige Weise miteinander verknüpft.

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