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Rückblick: Konferenz über Stammzellforschung mit Fokus auf iPS-Zellen und MICs

Induzierte pluripotente Stammzellen und Krebsstammzellen waren die beherrschenden Themen beim internationalen Kongress „Stem Cells in Development and Disease 2011“, auf dem führende Wissenschaftler über die Fortschritte der Stammzellforschung berichteten. Bis zur therapeutischen Anwendung reprogrammierter somatischer Zellen ist es noch ein weiter Weg. Aber für die Erforschung von Krankheiten in vitro und die Entwicklung wirksamer Medikamente gegen bisher unheilbare Krankheiten zeigt die Stammzellforschung schon jetzt vielversprechende Perspektiven auf.

Die hohen Wellen der öffentlichen Aufregung in Deutschland über Gebrauch und Missbrauch humaner embryonaler Stammzellen (hES-Zellen) in der Forschung haben sich – zur Zeit zumindest – geglättet. Niemand kann darüber glücklicher sein, als die Stammzellforscher selbst, die geduldig und systematisch daran arbeiten, die komplexen Prozesse zu verstehen, wie Stammzellen in somatische Zellen (Körperzellen) differenzieren und - umgekehrt - Körperzellen in Stammzellen reprogrammiert werden können. Politiker, Philosophen, Theologen und andere, die heftig gegen den Einsatz von hES-Zellen Stellung bezogen hatten, beruhigt die Perspektive, dass die Wissenschaftler ihre Forschungen bei der mit großen Hoffnungen und Erwartungen bedachten Stammzelltherapie jetzt auf die ethisch kaum bedenklichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) richten können. Die Forscher hingegen, die unisono betonen, dass sie hES-Zellen zu Vergleichszwecken auch in Zukunft weiter unbedingt benötigen, können einstweilen ganz passabel mit der 2008 vom Bundestag beschlossenen Verschiebung der Stichtagregelung leben.

Prof. Dr. Annette Schavan bei der Stammzelldebatte im Deutschen Bundestag. © Dt. Bundestag

Damals war festgelegt worden, dass Wissenschaftler in Deutschland mit Zelllinien arbeiten dürfen, die auf im Ausland vor dem 1. Mai 2007 (anstatt dem 1. Januar 2002) gewonnene hES-Zellen zurückgehen. Gleichwohl gibt es weiterhin massiven Widerstand von religiösen Kreisen, insbesondere der katholischen Kirche, gegen jede Benutzung von menschlichen Embryo-Zellen. Diese Einschätzung gab Professor Dr. Hans Schöler, Direktor am Max-Planck-Institut für Molekulare Biomedizin in Münster, der auch Mitglied (bis August 2011 als Vorsitzender) der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellforschung ist, auf der Pressekonferenz des Kongresses „Stem Cells in Development and Disease" im Max-Delbrück-Zentrum (MDC) in Berlin.

Transkriptionsfaktoren und molekulare Scheren

Prof. Dr. Hans Schöler © MDC

Auf dem Kongress hatte sich nach den Worten von Professor Dr. Walter Birchmeier, dem früheren wissenschaftlichen Vorstand des MDC, die „crème de la crème"  der internationalen Stammzellforschung getroffen. Schöler, einer der führenden Stammzellforscher Deutschlands, stellte dort seine eigenen neuen Ergebnisse zur Gewinnung von iPS-Zellen vor. Seiner Forschungsgruppe war es gelungen, erstmals adulte menschliche Zellen mit Hilfe nur eines einzigen Gens, des Oct4, in pluripotente iPS-Zellen zu verwandeln, die sich in andere Zelltypen des Körpers, beispielsweise Herz- oder Nervenzellen umprogrammieren lassen. Das Gen ist normalerweise nur in zwei gänzlich unentwickelten Zelltypen aktiv, den embryonalen Stammzellen und den Keimbahnzellen, also Ei- und Samenzellen. „In allen ausgereiften Zellen liegt Oct4 sozusagen im Dornröschenschlaf, und man muss es gezielt erwecken, um aus ihnen pluripotente Zellen zu machen", erklärte Schöler.

Bis dahin hatten die Forscher vier Genregulatoren benötigt, um somatische Zellen in iPS-Zellen umzuwandeln - neben Oct4 die Transkriptionsfaktoren Sox2, c-Myc und Klf4, wie der berühmteste Teilnehmer des Kongresses, Professor Dr. Rudolf Jaenisch vom Whitehead Institute in Cambridge, USA, 2007 nachgewiesen hatte. Die Transkriptionsfaktoren kann man unter Zuhilfenahme von Retroviren als Transportvehikel in die Zellen einschleusen; die Vehikel bergen aber die Gefahr, Tumoren auszulösen. In seiner Keynote Lecture zeigte Jaenisch jedoch auch Wege auf, diese Gefahr zu verringern. Inzwischen ist es gelungen, die Retroviren nach getaner Arbeit mittels einer molekularen Schere aus den pluripotenten Zellen herauszuschneiden. Man kann jetzt angeschaltete und abgeschaltete Gene in Stammzellen dadurch modifizieren, dass mit bestimmten Enzymen, den so genannten Zinkfinger-Nukleasen, spezifische DNA-Sequenzen ausgeschnitten und ein Gen eingesetzt wird. Jaenisch ist davon überzeugt, dass diese Technik zukünftig große Bedeutung erlangen wird.  

Krankheitserforschung in der Petrischale

Die iPS-Zellen haben den großen Vorteil, dass sie für den jeweiligen Patienten maßgeschneidert sind und daher – anders als embryonale Stammzellen – nicht vom Immunsystem abgestoßen werden. Das könnte eine Revolution in der Transplantationsmedizin auslösen. Allerdings ist es bis zur therapeutischen Anwendung reprogrammierter adulter Stammzellen noch ein weiter Weg. Jaenisch betonte, dass die Zell-Reprogrammierung sehr ineffektiv verläuft und weitgehend vom Zufall bestimmt ist. Ergebnisse seines Labors deuten darauf hin, dass das Alter der somatischen Zelle (das heißt, die Zahl ihrer bereits erfolgten Zellteilungen) ein Schlüsselparameter ist, der die epigenetische Umprogrammierung zur Pluripotenz antreibt. Schöler wies in diesem Zusammenhang darauf hin, dass somatische Zellen im Laufe ihres Lebens Mutationen anhäufen und dabei solche Gene, die kaum benutzt werden, besonders anfällig sind. Je ähnlicher sich die somatische Ausgangszelle und die iPS-Zelle sind, umso eher besteht eine Aussicht, dass man sie später therapeutisch nutzen kann, ohne genetische Schäden zu übertragen. Deswegen kommt einer einfachen, übersichtlichen und mit geringem Aufwand möglichen Reprogrammierung so große Bedeutung zu.

Einig waren sich die Forscher, dass für praktische Anwendungen iPS-Zellen viel früher bei der Erforschung menschlicher Krankheiten und beim Screening für die Suche nach wirksameren Medikamenten nützlich sein werden als bei der Stammzelltherapie. Für Hans Schöler ist die Vorstellung, dass Wissenschaftler jetzt mit reprogrammierten iPS-Zellen von kranken und gesunden Menschen Krankheiten in der Petrischale untersuchen können, „absolut faszinierend“. An solchen Zellen können dann auch Wirkstoffkandidaten gescreent und die Medikamente ausgewählt werden, die dem Patienten am besten helfen.

Krebsstammzellen, zirkulierende Tumorzellen und Metastasen-initiierende Zellen

Das zweite große Thema des Kongresses waren Krebsstammzellen. Die Forschungsgruppe von Walter Birchmeier am MDC hat gezeigt, dass eine Deregulation des für die Differenzierung von Hautstammzellen wichtigen Wnt-β-Catenin-Signalweges auch zu Krebsstammzellen und Hauttumoren führen kann.

Prof. Dr. Andreas Trumpp © DKFZ

Professor Dr. Andreas Trumpp vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) beschrieb die verwandelten Vorstellungen zum Krebsstammzell-Modell. Bisher gingen die Krebsforscher von einer - weniger als ein Prozent der Zellmasse eines Tumors ausmachenden, aber in sich homogenen -  Population von Krebsstammzellen (Cancer Stem Cells, CSCs) aus, die gegen konventionelle Therapie resistent ist und schließlich zum Rückfall (Relaps) des Tumors führt. Die Gesamtheit der Tumorzellen ist in einer hierarchischen Ordnung organisiert, an deren Spitze sich wenige CSCs befinden. Die Tumorheterogenität resultiert aus epigenetischen Veränderungen der aus CSCs entstehenden Krebszellen. Neue experimentelle Daten deuten darauf hin, dass CSCs selbst schon eine heterogene Population darstellen, die Zellhierarchie stärker abgeflacht ist und der Prozentsatz an CSCs unter den Tumorzellen höher ist als früher angenommen.

Die DKFZ-Wissenschaftler untersuchen unter anderem die im peripheren Blut zirkulierenden Tumorzellen (Circulating Tumor Cells, CTCs), von denen man vermutet, dass sie für die Fernmetastasen von Krebs verantwortlich sind. Der Phänotyp und die Biologie solcher CTCs sind bisher kaum bekannt, aber Trumpps Mitarbeiterin Irène Baccelli hat CTCs aus dem Blut einer Patientin mit metastasierendem Brustkrebs isoliert und durch Durchflusszytometrie (FACS-Analyse) ihre Heterogenität nachgewiesen. Eine nur 1,2 bis 3 Prozent der CTCs ausmachende Subpopulation entspricht in ihren molekularen Eigenschaften jenem Phänotyp, den Trumpp zusammen mit Professor Dr. Otmar Wiestler, dem wissenschaftlichen Vorstand des DKFZ (Nature Clin. Pract. Oncol., 2008, pp. 337-347: "Cancer stem cells - Targeting the evil twin") für eine Metastasen-initiierende Zelle (Metastasis Initiating Cell, MIC) postuliert hatte. Diese als MICs verdächtigten Zellen befinden sich in der G0-Phase des Zellzyklus (das heißt, sie teilen sich nicht) und zeigen unter anderem eine hohe Expression von Adhäsionsmolekülen, um sich in einer Nische im Knochenmark („metastatic niche") einzunisten, und von CD47, einem Oberflächenantigen, das verhindert, dass Makrophagen die Zelle fressen.

Die molekularen Charakteristika dieser möglicherweise für die Metastasierung verantwortlichen Subpopulation von CTCs könnten Targets für neue wirksame Medikamente zur Krebstherapie darstellen. Das von Trumpp geleitete, am DKFZ angesiedelte HI-STEM (Heidelberg Institute of Stem Cell Technology and Experimental Medicine) verfolgt das Ziel, die Ergebnisse der Stammzellforschung so rasch wie möglich für Kliniken und Patienten nutzbar zu machen und neue Wirkstoffe zu finden, aus denen in enger Kooperation mit Unternehmen wie Merck Serono Medikamente entwickelt werden können, mit denen sich beispielsweise im Blut zirkulierende MICs und damit die Metastasierung von Tumoren wirksam bekämpfen lassen.

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