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Ruxolitinib erfolgreich gegen die Graft-versus-Host-Erkrankung

Die Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease) ist eine ernste Komplikation nach Blutstammzelltransplantation bei Leukämien. Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff und Prof. Dr. Robert Zeiser von der Abteilung Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Uniklinik Freiburg initiierten eine deutschlandweite Studie, die zeigen soll, dass der Wirkstoff Ruxolitinib therapeutisch vielversprechend ist. Für diese wegweisende Idee haben die Forscher vom DKFZ den mit 10.000 Euro dotierten Richtzenhainpreis 2016 verliehen bekommen.

Die T-Zellen des Blutzellspenders (Naive Donor CD8+ und CD4+ Zellen) greifen nach Aktivierung als zytotoxische T-Zellen die Wirtsorgane an. Um die Entzündung aufrechtzuerhalten produzieren die zytotoxischen T-Zellen Interferone und Zytokine. Durch Ruxolitinib kann die Zytokinproduktion gehemmt werden und die GvH-Symptome nehmen ab. © Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff, Universitätsklinikum Freiburg

Oft ist die allogene Blutstammzelltransplantation die einzige Heilungschance für Leukämiepatienten. Wer eine solche Spende erhält, hat ein 30- bis 60-prozentiges Risiko, eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) zu entwickeln. Dies ist eine gefährliche Immunreaktion, bei der die T-Zellen des Fremdspenders neben den verbleibenden Leukämiezellen auch das Gewebe des Empfängers als fremd erkennen und es attackieren. Die Krankheit manifestiert sich in Gewebeschädigungen von Darm, Haut und Leber. Die Patienten haben Gelbsucht, eine entzündete Haut und leiden unter Durchfällen. In 20 Prozent aller Stammzell-Empfänger führt die GvHD zum Tod durch Infektion oder Organschädigung. Die Behandlung erfolgt mit immunsuppressiven Medikamenten wie Cortison.

„Etwa die Hälfte der Patienten sind steroidrefraktär, das heißt, sie sprechen nicht auf die Cortison-Therapie an“, erklärt Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff von der Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Uniklinik Freiburg. „Wenn das Immunsystem sich einmal auf eine Zielstruktur eingeschossen hat, ist es sehr wirksam und man kann nicht leicht mit Medikamenten dagegen ankommen.“ Dann gibt es keine etablierte Standardtherapie mehr, „da sind Therapieoptionen dann sehr limitiert“, so von Bubnoff.

Januskinasen als Entzündungsschlüssel

Der Gewebeschaden wird durch Entzündungen hervorgerufen, die durch Botenstoffe vermittelt werden, sogenannte Zytokine. Sind sie aktiviert, expandieren die T-Zellen, indem sie sich vermehren und so den Mechanismus verstärken. Man weiß, dass entzündliche Immunreaktionen oft von einer bestimmten Gruppe von Enzymen angetrieben werden, die mit Zytokinrezeptoren assoziiert sind. Auf diese Januskinasen, zytoplasmatische Tyrosinkinasen, ist der Rezeptor angewiesen, um Signale weiterleiten zu können. Die Januskinasen sind als JAK1 und JAK2 an den Rezeptor gekoppelt und liefern die Reaktionsenergie: Binden Zytokine (etwa Interleukine oder Interferone) an den Rezeptor, werden sie aktiviert und phosphorylieren sich gegenseitig. Daraufhin wird der JAK-STAT-Signalweg angestoßen, wobei STAT als Transkriptionsfaktor (signal transducer and activator of transcription) im Zellkern das Ablesen von Genen proinflammatorischer (entzündungsfördernder) Zytokine und Chemokine veranlasst. Es kommt vermehrt zur Produktion und Rekrutierung von T-Zellen. Die Entzündung nimmt ihren Lauf und facht sich selber an. „Man weiß, dass bei Patienten mit GvHD die Konzentration der Entzündungsbotenstoffe extrem hoch ist“, erklärt von Bubnoff.

Kann Ruxolitinib Abhilfe leisten?

Vor acht Jahren hatte von Bubnoff auf einem Hämatologen-Kongress ein Aha-Erlebnis: Jemand zeigte Daten, dass ein bestimmtes Medikament bei der Myelofibrose, einer anderen bösartigen Erkrankung des blutbildenden Knochenmarks, in der Lage ist, entzündliche Zytokine zu hemmen. „Ich sah auf dem Poster, dass das Muster dieser Zytokine exakt dasselbe ist wie bei einer GvH-Erkrankung“, sagt der Forscher. Der Wirkstoff Ruxolitinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der seit 2012 für die Behandlung der Myelofibrose zugelassen ist. Er greift an einem neuralgischen Punkt an, nämlich dort, wo die Effektorkaskade der Entzündung in Gang gesetzt wird. Ruxolitinib blockiert die Aktivität der Januskinasen, indem es deren ATP-Bindedomänen kompetitiv hemmt. Ohne ATP können die Kinasen sich nicht mehr gegenseitig phoshorylieren. Die Zytokine werden ausgebremst und die T-Zelle kann ohne sie nichts ausrichten.

Die beiden Hämatoonkologen Zeiser und von Bubnoff nahmen dies als Chance wahr und initiierten eine Studie zur Wirksamkeit von Ruxolitinib bei akuter GvH-Erkrankung. Die Forscher zeigten bereits erfolgreich in Zell- und Tiermodellen sowie retrospektiven Analysen mit Pilotpatienten, dass die Zytokine durch die Kinasehemmer tatsächlich gebremst wurden. Die Tiere und Patienten wiesen weniger Symptome der GvHD auf, überlebten länger und ein Großteil war sogar dauergeheilt. „Wir haben gesehen, dass Ruxolitinib nicht nur einen kurz anhaltenden Effekt erzielt, sondern vielleicht sogar eine krankheitsmodifizierende Therapie bedeutet, bei der die Menschen von der GvHD geheilt wären“, meint der Arzt.

Richtzenhain-Preis für translationale Krebsforschung

Der Richtzenhainpreis 2016 für translationale Krebsforschung geht an die Ärzte und Forscher Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff und Prof. Dr. Robert Zeiser © DKFZ

Für diese Erfolge wurden Zeiser und von Bubnoff 2016 mit dem Richtzenhain-Preis ausgezeichnet. Dieser mit 10.000 Euro dotierte Förderpreis wird jährlich vom Deutschen Krebsforschungszentrum ausgeschrieben und an Forscher vergeben, die richtungsweisende Ergebnisse der Krebsforschung in den klinischen Alltag bringen. „Bei dem Preis soll der erfolgreiche Transfer von Forschungsergebnissen in eine konkrete klinische Anwendung gewürdigt werden“, sagt von Bubnoff, „Herr Zeiser und ich haben uns sehr gefreut, dass wir ausgewählt wurden.“

In 15 Transplantationszentren in Deutschland starteten sie im April 2017 eine multizentrische prospektive Studie über fünf Jahre, an der 148 Patienten teilnehmen werden. Ziel ist die Zulassung des Medikaments für die Behandlung der Graft-versus-Host-Erkrankung. Gefördert wird die pharmaunabhängige Studie von der Deutschen Krebshilfe und vom Gemeinsamen Bundesausschuss. Ruxolitinib wird an den Zentren randomisiert in der Therapie bei Patienten eingesetzt, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen. Untersucht werden der Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine und das Ansprechen auf den Wirkstoff, indem der klinische GvHD-Grad überwacht wird.

Ruxolitinib-Therapie sehr gut verträglich

Von Bubnoff und Zeiser beobachten in der Studie neben der Ansprechrate auf das Medikament auch die Kosteneffizienz, etwa ob durch die Therapie teure Krankenhausaufenthalte eingespart werden können. Ab Tag 56 soll Ruxolitinib langsam über mehrere Wochen ausgeschlichen werden, damit nach der Bremse keine überschießende Zytokinaktivierung (Rebound) stattfindet. Auch wenn die Therapie gut verträglich ist, wird bei einem Drittel der Patienten die schon vorhandene Blutzellarmut noch verstärkt, da die gehemmten Zytokine ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Blutbildung spielen. Allerdings sind die roten Blutkörperchen und die Blutplättchen gut ersetzbar. Ferner kann bei einem Drittel der Patienten als Nebenwirkung der Immunsuppression eine Virusaktivierung des CMV (Zytomegalievirus) auftreten, die bei manchen Patienten mit antiviralen Medikamenten behandelt werden muss.

Von Bubnoffs wissenschaftliche Schwerpunkte sind molekulare Therapien in der Hämatoonkologie sowie die Untersuchung von Biomarkern zur Therapiekontrolle von Tumorerkrankungen. Zeiser sucht in der Transplantationsimmunologie nach Mechanismen in der Entstehung der GvHD. Als Immunonkologe macht er sich Mechanismen des Immunsystems zunutze, die helfen könnten, auch solide Tumoren zu bekämpfen. Ein wichtiges Instrument der Uniklinik Freiburg ist das Molekulare Tumorboard, in dem für den einzelnen Patienten in schwierigen Situationen individualisierte Therapiestrategien erarbeitet werden.

„In der Therapie mit Ruxolitinib könnte der nächste Schritt sein, das Cortison ganz wegzulassen und das Medikament als erste Therapie zu geben“, sagt von Bubnoff, „vielleicht ist es besser als der Standard und man kann es im übernächsten Schritt präemptiv geben.“

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/ruxolitinib-erfolgreich-gegen-die-graft-versus-host-erkrankung