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Signalforschung auf höchstem Niveau

Er läuft und läuft und läuft und ist extrem erfolgreich: Der SFB 592 "Signalmechanismen in der Embryogenese und Organogenese" untersucht seit 2001 die biologischen Funktionen verschiedener Signalwege. Seither haben die beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler viele hochkarätige Publikationen veröffentlicht, so dass die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) gerade entschieden hat, die überzeugende Arbeit des Freiburger Forschungsverbundes in einer dritten Runde für weitere vier Jahre zu fördern.

„Wir wollen herausfinden, wie Zellen interagieren und wie Signale in der Zelle umgesetzt werden“, erklärt Prof. Dr. Wolfgang Driever, Sprecher des SFB und selbst Entwicklungsbiologe. Nicht die Signalforschung auf molekularer Ebene ist es, die die Freiburger Forscher interessiert. Sie wollen wissen, wie Signale in der Zelle empfangen, weitergeleitet und verrechnet werden. Da Zellen ganz unterschiedlich auf ein und dasselbe Signal reagieren, muss es verschiedene Interpretationsmöglichkeiten geben. „Das bedeutet, dass je nach Zustand der Zelle die Signale unterschiedlich verrechnet werden“, erläutert Driever.

Ein Taudendsassa hat sich in der Evolution durchgesetzt

Stolz ist Driever, dass in „seinem“ SFB wichtige Fragen der Signalweiterleitung parallel an Pflanzen und an Tieren bearbeitet werden. Große Themen im SFB sind Polarität, Differenzierung und Stammzellzentren in ganz unterschiedlichen Zelltypen und Lebewesen. Ein Schwerpunkt, der in verschiedenen Arbeitsgruppen mit unterschiedlichen Fragestellungen beackert wird, ist die Signalübertragung über den Wnt-Weg. Denn auch das Wnt-Signal lässt sich auf unglaublich vielfältige Art umsetzen. Es kann die Transkription, also die Aktivierung und das Ablesen bestimmter Gene, steuern genauso wie die Morphogenese, die Entwicklung also, oder die Physiologie, sprich die Aufgabenzuteilung, einer Zelle. „Der Wnt-Signalweg ist ein Tausendsassa, der sich in der Evolution als vielfältiges, komplexes Element durchgesetzt hat, das die Zelle und ihre Entwicklung steuert“, sagt Driever.

Für große Aufmerksamkeit nicht nur unter Wnt-Experten sorgte eine Arbeit aus der SFB-Gruppe um den Nephrologen Prof. Gerd Walz. Erstmals untersuchten seine Mitarbeiter die Signalweiterleitung an Zilien der Nierenzellen. Diese haarförmigen, beweglichen Zellfortsätze auf der Oberfläche der Zellen kleiden das Röhrensystem aus, das die Nieren durchzieht, und können sowohl sensorische wie motorische Aufgaben haben. Bei der Entwicklung von Zystennieren, einer schwerwiegenden erblichen Erkrankung, die bereits im Kindesalter zu Nierenversagen führt, sind die Zilien ein Schalter, der über Gesundheit oder Krankheit entscheidet.

Zilien – viel mehr als nur Härchen auf der Zelloberfläche

Die Niere ist eine sehr komplexe Einheit, die stark organisiert und polar aufgebaut ist. Das Walz-Team konnte zeigen, dass eine gesunde Entwicklung der Niere entscheidend vom Wechsel zwischen verschiedenen Wnt-Signalwegen – dem kanonischen und dem nichtkanonischen - beeinflusst wird. Wnt-Signale wirken auf die Differenzierung der Nierenzellen ein. Sie haben aber auch Einfluss darauf, dass die Polarität des Organs gewahrt bleibt und sich die Nierentubuli normal entwickeln. Wichtige Sensoren, die die Aktivität der verschiedenen Wnt-Signale regulieren, sind die Zilien.
Mikroskopische Aufnahme eines blau angefärbten Nierenschnitts mit großen weißen Höfen.
Die Faktoren, die zur Entstehung von Zystennieren führen, werden auch am Zebrafisch untersucht. In dieser Fischlarve hat sich eine gut sichtbare Zyste * gebildet. © Arbeitsgruppe Walz
Diese Arbeiten der Walz-Gruppe ergänzen sich wunderbar mit den Forschungsaktivitäten von Prof. Heymut Omran und seinen Mitarbeitern. „Hier konnte sich ein sehr konstruktiv interagierendes Gespann entwickeln“, urteilt der Sprecher des SFB. Omrans Team aus der Freiburger Universitätskinderklinik untersucht die verschiedenen Zilientypen, die im Organismus vorkommen, wie etwa die Flimmerhärchen in Lunge, Bronchie und Nasenschleimhaut. Die Differenzierungsprozesse der Zellfortsätze interessieren Omran genauso wie ihre physiologische Funktion und wie diese auf Dauer erhalten bleibt.

Wie Signale dauerhafte Entscheidungen herbeiführen

Ebenfalls am Wnt-Signalweg forscht Prof. Dr. Rudolf Grosschedl vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie. Ihn und seine Mitarbeiter interessieren allerdings weniger, wie Wnt-Signale dafür sorgen, dass Zellen oder Zellstrukturen richtig in ihre Umgebung eingepasst werden. Sie wollen wissen, wie Wnt-Signale im Zellkern auf der Transkriptionsebene umgesetzt werden, wie die Signale die Chromatinstruktur beeinflussen und damit bleibende Entscheidungen fällen. Auch Prof. Roland Schüle vom Zentrum für Klinische Forschung an der Universitäts-Frauenklinik widmet sich der Frage, wie stabile Entscheidungen entstehen. Dabei hat der Biochemiker einen ganz grundsätzlichen Mechanismus entdeckt, den Signale nutzen, wenn sie ein Gen aktivieren und dieses dauerhaft angeschaltet bleibt.

Ein anderer Signalweg, der von Mitstreitern im SFB sehr erfolgreich untersucht wird ist der Insulin/IGF Signalweg (IIS), der die Alterungsprozesse im Organismus steuert. (Mehr dazu im Dezember, wenn bei BIOPRO das Thema des Monats „Zellalterung“ heißen wird.) Gerade hat das Team um Juniorprofessorin Dr. Maren Herweck und Prof. Dr. Ralf Baumeister nachgewiesen, wie die Lebenserwartung und die Stressantwort des Fadenwurms C. elegans an das fein austarierte Zusammenspiel des IIS mit einer weiteren Signalkaskade, dem JNK-Signalweg, gekoppelt ist.

Stammzellforschung verbindet unterschiedlichste Arbeitsgruppen

Drei Zellkulturschalen nebeneinander. Die linke zeigt viele weiße Punkte, die mittlere einige, die rechte fast keine mehr. Die weißen Punkte markieren Darmvorläuferzellen.
Die Verringerung der Oct4 Aktivität im Zebrafischembryo führt zum Verlust von Endodermstammzellen (weiss; Darmvorläuferzellen). © AG Driever
Nicht wenige sehr wichtige Arbeiten an Pflanzen und an Tieren innerhalb des SFB 592 sind durch die Forschung an Stammzellen und Stammzellnischen miteinander verbunden. „Die zentralen Fragen lauten: Wo entscheidet es sich, ob Stammzellen in der Nische bleiben oder nicht, wie schnell wachsen sie und wann dürfen sie aus der Nische auswandern?“, erläutert Driever. Prof. Dr. Thomas Böhm vom MPI für Immunbiologie ist es in Mäusen gelungen, ein ganzes Organ, den Thymus, aus epithelialen Stammzellen zu regenerieren. Auch wenn der Thymus weniger bekannt ist als Herz oder beispielsweise Lunge, so ist er ein äußerst wichtiges Organ für die Immunantwort. Er besteht aus verschiedenen Kompartimenten und ist daher relativ komplex aufgebaut. Eine Schlüsselarbeit sei das, versichert Driever. Ganz bescheiden stellt er seine eigenen Arbeiten daneben, in denen seine Arbeitsgruppe im Zebrafisch ein Modell für die Wirkung des Transkriptionsfaktors Oct 4 aufgebaut hat, der die Stammzellentwicklung zu Beginn der Embryogenese steuert. „Wir können so sehen, was Oct 4, der in der Entwicklung von Säugern eine entscheidende Rolle spielt, im Embryo wirklich tut“, sagt Driever.
Stammzellnische im Wurzelmeristem mit blau und gelb leuchtenden Stammzellen. © AG Laux
Seine Arbeiten sind wiederum „wunderbar verbunden“ mit der Forschung von Prof. Thomas Laux an Stammzellnischen im Teilungsgewebe der Ackerschmalwandwurzel (Wurzelmeristem). Mit genetischen Methoden ist es Laux und seinen Mitarbeitern gelungen, die Komponenten zu identifizieren, die die Aktivität der Stammzellnische regulieren. Er konnte zeigen, wieso die Identität der Stammzellen erhalten bleibt, unter welchen Umständen sie aus der Nische auswandern und welche Faktoren die richtige Differenzierung anstoßen. „Diese Arbeit ist revolutionär, denn sie erklärt uns wie eine Pflanze wächst“, urteilt der SFB-Sprecher. Gleichzeitig bringt sie Licht in die Polaritätsproblematik. Denn auch in der Pflanzenentwicklung ist die Polarität, das geordnete Wachstum nach oben, ein Kernelement der Entwicklung. Während beim Tier aber die Signalelemente zwischen den Zellen diffundieren können, gibt es in der Pflanzenwelt, wenn man von gasförmigen Botenstoffen wie dem Reifehormon Ethylen absieht, nur wenig Diffussion. Signale müssen aktiv von einer Zelle zur nächsten transportiert werden.

Interdisziplinarität macht intellektuell produktiv

Wie das Pflanzenhormon Auxin seine Signale in der Ackerschmalwand verteilt, untersucht die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Klaus Palme. Das Team konnte nachweisen, welche Proteine in der Zelle gezielt gebildet werden müssen, damit die Verbreitung des Signals gesteuert werden kann und wie entschieden wird, was es macht. Inzwischen ist eine ganze Familie an Membranproteinen, die sogenannten PIN-Proteine, identifiziert worden, die für den Auxintransport innerhalb der Zelle verantwortlich sind. Doch nicht nur der Transport auch die Umsetzung des Signals über die Aktivierung verschiedenster Transkriptionsfaktoren wird von Palme erfolgreich untersucht. Ein weiteres, ein äußerst wichtiges Signal, das die Entwicklung von Pflanzen steuert, ist Licht. Wie es dabei auf und über die Gibberelline in der Ackerschmalwand wirkt, untersucht Prof. Dr. Eberhard Schäfer gemeinsam mit seinen Mitarbeitern. Im Fokus ihrer Arbeit steht die Frage über welche Mechanismen das Lichtsignal an das Pflanzenhormon weitergeleitet wird und wie dieser Prozess gesteuert wird. „Da auch diese Signalkette letztlich zu Transkriptionsentscheidungen im Zellkern führt, sind diese Arbeiten wiederum verknüpft mit den Aktivitäten von Roland Schüle“, sagt Driever.

Er ist überzeugt, dass der SFB 592 vor allem durch seine Interdisziplinarität intellektuell so produktiv geworden ist. „Dadurch kommt man auf Ideen, die einem nicht eingefallen wären, wenn man nur in seinem eigenen System geblieben wäre“, sagt der Entwicklungsbiologe. Über den wissenschaftlichen Erfolg hinaus, den der SFB zweifelsfrei hat, war er für die Freiburger Lebenswissenschaften in den vergangenen Jahren auch in anderer Hinsicht sehr wichtig: Er war Struktur gebend. Aus dem Sonderforschungsbereich heraus ist das Life Imaging Center entstanden, wo Techniken etabliert werden konnten, die Signalmechanismen am lebenden Objekt sichtbar machen. Das Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) ist ebenfalls nicht zuletzt deshalb gegründet worden, weil Signalwege und Signalweiterleitung äußerst komplexe Prozesse sind, die zu Datensätzen führen, die nur mit großem Aufwand zu interpretieren sind. Auch das Excellenzcluster bioss wird und wurde vom SFB maßgeblich unterstützt.
Pflanzenhormone Auxin
Pflanzenhormone Auxin

Grundlagenforschung mit direkter Wirkung

Obwohl im Sonderforschungsbereich in erster Linie Grundlagenforschung betrieben wird, haben die bisher erzielten Ergebnisse durchaus direkte Auswirkungen. Sie sind relevant für die Saatgutzüchtung, genauso wie für die Pflanzenbiotechnologie und wichtige biomedizinische Fragen, die von der Stammzellentwicklung über die Funktion von Organen bis hin zum Verständnis schwerwiegender Erkrankungen reichen.

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