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siRNA in der Krebstherapie: Preis für Tübinger Forschergruppe

Kurze, nur 21 Basenpaare lange Ribonukleinsäure-Moleküle geben neue Impulse zur Behandlung von Lungenkrebs. Für die Forschung mit siRNA erhielt ein Team aus Tübinger Ärzten und Biologen den diesjährigen Preis der Deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie.

Das Kernteam der Tübinger Forschergruppe (von li. nach re.): Dr. Tobias Walker, Dr. rer. nat. Andrea Nolte, Fr. cand. med. C. Makowieki, Prof. Dr. rer. nat. H-P. Wendel © Tübinger Universitätsklinik für Throrax-, Herz- und Gefäßchirurgie

Das Forscherteam der Tübinger Universitätsklinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Christian Schlensak) reiste in diesem Jahr mit besonderer Spannung zur Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie (DGT) nach Düsseldorf. Hier wurde am 24. September der Gewinner des diesjährigen Preises für herausragende Leistungen in der thoraxchirurgischen Grundlagenforschung bekannt gegeben. Der Facharzt für Herzchirurgie und Thoraxchirurgie Dr. Tobias Walker leitet das achtköpfige Team. „Nachdem wir einen Abstract eingereicht hatten, stellten die Gutachter ein Ranking auf und luden die 14 Bestplatzierten nach Düsseldorf ein“, erzählt er. Die Tübinger wussten also, dass sie zu den Besten gehören, aber wer den Preis schließlich bekommen würde, blieb bis zur Verleihung ein Geheimnis.

Die Tübinger Gruppe war entsprechend überrascht und erfreut, als sie als Gewinner bekannt gegeben wurde. Prof. Dr. Bernward Passlick, Präsident der DGT, überreichte der Gesellschaft den mit 2.000 Euro dotierten Preis mit einer Urkunde. Viel mehr als der monetäre Erfolg dürfte den Forschern jedoch die wissenschaftliche Anerkennung wert sein, die mit der Auszeichnung einhergeht. Seit Jahren erforscht die Gruppe bereits die Anwendung von RNA-Molekülen zur Behandlung von Lungenkrebs, genauer gesagt zur Behandlung nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome. In der in Düsseldorf vorgestellten und bereits zu Veröffentlichung in einem Fachjournal eingereichten Arbeit zeigten die Tübinger, dass Lungenkrebszellen mithilfe von siRNA nachhaltig und äußerst effizient geschädigt und abgetötet werden können.

Die siRNA bringt den Zelltod

„Diese Wirkung konnten wir sowohl bei Plattenepithel-, als auch bei Adeno- und großzelligen Bronchialkarzinomen nachweisen. Wir haben jeweils die gleiche siRNA eingesetzt und festgestellt, dass sie unterschiedlich auf die verschiedenen Subtypen des Krebses wirkt. Selbst die unterschiedlichen Zelllinien zeigen ein unterschiedliches Ansprechen, die Zielstrukturen waren unterschiedlich stark empfindlich für die siRNA“, erklärt Walker. Diese Ergebnisse sind auch unter dem Aspekt erstaunlich, dass alle Tumoren bisher mit der gleichen Chemotherapie behandelt werden. Für den neuen Ansatz einer RNA-gestützten Therapie soll angesichts der Tübinger Ergebnisse jedenfalls individueller gedacht werden. „Für einen optimalen Therapieerfolg ist ein Profiling des jeweiligen Tumors zukunftsträchtig“, so Walker.

Wirkmechanismus der siRNA in Tumorzellen: Nach dem Eindringen der siRNA durch die Zellmembran der Tumorzellen wird die spezifische mRNA des Zielgens degradiert und somit die Proteinsynthese von tumorspezifischen "Überlebensfaktoren" verhindert.
Wirkmechanismus der siRNA in Tumorzellen: Nach dem Eindringen der siRNA durch die Zellmembran der Tumorzellen wird die spezifische mRNA des Zielgens degradiert und somit die Proteinsynthese von tumorspezifischen "Überlebensfaktoren" verhindert. © Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, UKT

In der Praxis hieße dies, zunächst eine Zellkultur mit den Krebszellen des jeweiligen Patienten anzulegen. Die Zellen dafür können im Zuge eines minimalinvasiven Eingriffs, der Bronchoskopie, gewonnen werden. Aus den Laborergebnissen kann dann die optimale siRNA-Dosis berechnet werden. Als Zielstrukturen für die siRNA konzentrieren sich die Forscher auf drei bekannte molekulare Transkriptionsfaktoren: SRF (serum response factor), E2F1 und Survivin (Tumorüberlebensprotein). Werden diese Faktoren blockiert, werden ganze Reaktionskaskaden zur Produktion von tumorrelevanten Proteinen blockiert. Wenn die siRNA ganze Arbeit leistet, wird dadurch die Apoptose, der Zelltod der Krebszellen, eingeleitet.

siRNA soll per Herz-Lungen-Maschine verabreicht werden

Bleibt die Frage, auf welchem Weg die RNA an den Zielort, also das Bronchialkarzinom in der menschlichen Lunge, gelangen soll. Auch hierzu hat die Forschergruppe bereits Überlegungen angestellt. „Wir planen die Anwendung über eine Herz-Lungen-Maschine. Dabei wird der Lungenlappen mit der RNA-Lösung perfundiert, was eine höhere Konzentration an siRNA ermöglicht als bei anderen Verfahren und zudem nur das isolierte Organ behandelt, ohne dass der restliche Körper beeinträchtigt wird. Außerdem wollen wir ein Transfektionsmedium einsetzen, das den Übertritt der siRNA ins Zytoplasma der Krebszelle bewirkt“, sagt Walker, und weiter: „Dafür wird heute im Allgemeinen ein viraler Vektor verwendet, wofür man jedoch ein Sicherheitslabor braucht und wogegen zudem große zulassungsrechtliche Bedenken bestehen. Wir wollen dies umgehen und planen den Einsatz eines kationischen liposomalen Carrier-Moleküls.“

Das richtige Transfektionsmedium zu finden, war neben der Evaluierung der Zielstrukturen für die Arbeitsgruppe die bisher größte Herausforderung. „Wir haben ein kommerziell erhältliches Medium gesucht, das nicht so aggressiv ist, dass es seinerseits zur Apoptose führt. Inzwischen verfügen wir über ein schonendes Medium, das gesunde Zellen nicht tötet“, so Walker. Alle bisherigen Erkenntnisse beruhen auf der Forschung mit Zellkulturen. Der nächste Schritt wird sein, das Verfahren im Tiermodell zu testen und zu optimieren, bevor erste Anwendungen beim Menschen geplant werden können. Neben der Wirkung müssen auch mögliche Nebenwirkungen noch genau untersucht werden. Auch an dem Profiling in Zellkultur wird die Gruppe noch feilen, um in Zukunft schnell den individuell passenden Cocktail zu Verfügung stellen zu können. Im Moment dauert es zirka zwei Wochen, bis die Ergebnisse aus der Zellkultur vorliegen.„Das lässt sich noch deutlich beschleunigen“, ist sich Walker sicher.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/sirna-in-der-krebstherapie-preis-fuer-tuebinger-forschergruppe