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Stefan Liebau: mit iPS-Zellen die neurale Entwicklung erforschen

Mit der Berufung von Stefan Liebau hält die Forschung mit iPS-Zellen Einzug am Anatomischen Institut der Universität Tübingen. Der Mediziner und Neurowissenschaftler erkundet die Entwicklung der Nervenzellen beim Menschen und hat sich auf die Arbeit mit Stammzellen spezialisiert. Er und sein Team beschäftigen sich aktuell mit der Frage, wie sich neurale Stammzellen zu retinalen Vorläuferzellen entwickeln lassen. Die Differenzierung zu Hörsinneszellen will er dabei auch untersuchen.

Prof. Dr. Stefan Liebau, Jahrgang 1973, wurde auf den W3-Lehrstuhl für Neuroanatomie an der Universität Tübingen berufen. © Lehmann

Seit mehr als zehn Jahren befasst sich Prof. Dr. Stefan Liebau intensiv mit der Neurologie und das Fachgebiet hat für ihn nichts an Faszination verloren. „Schon als Schüler war die Neurologie für mich ein spannendes unentdecktes Land, das ich unbedingt erkunden wollte“, erinnert sich der Forscher. Eigentlich wollte er deshalb auch Biologie studieren, jedoch wurde ihm im Rahmen der Berufsberatung dringend davon abgeraten. „Damals waren wohl gerade keine guten Zeiten für Biologen absehbar“, so Liebau. Er entschloss sich stattdessen zu einem Medizinstudium – mit dem festen Willen, nach dem Abschluss in die Forschung zu gehen.

Gesagt, getan: Mit der Jahrtausendwende startete Liebau seine Forscherkarriere in der experimentellen Neurologie an der Universität Ulm, wo er 2004 auch promovierte. In seiner Doktorarbeit nahm er eine vergleichende Analyse der Genexpressionsprofile von adulten neuralen Stammzellen des Menschen vor. Mit diesem Thema betrat Liebau das Feld der grundlagenorientierten Forschung, das er bis heute nicht verlassen hat. „Ich wollte keine klinische Forschung machen und auch nicht mit Tiermodellen arbeiten. Hinzu kam, dass neurale Stammzellen etwas Neues waren, über das noch nicht viel bekannt war.“ Da war sie also wieder, die Faszination für das Unbekannte, das Liebau stets anzieht.

Schon zu Beginn seiner Postdoc-Zeit am Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Ulm war er Leiter einer eigenen Forschergruppe und hat in Ulm gemeinsam mit Kollegen aus der Inneren Medizin die Forschung mit Embryonalen Stammzellen (ES) der Maus etabliert. „Wir haben zunächst ganz grundlegend die Keimblattentwicklung untersucht“, sagt Liebau. Es folgten Arbeiten zu den Differenzierungswegen neuraler Stammzellen von Maus und Ratte. Liebau interessierte zum Beispiel, was diese Stammzellen dazu bringt, ihre Nische zu verlassen, welche Signalwege zur Differenzierung anregen. „Wir haben gesehen, dass sich die Morphologie und der Stoffwechsel der Zellen nach der Modulation von Ionenkanälen in der Zellmembran ändern. Das waren erste Hinweise, dass die Zelle aufgrund eines veränderten Ionenmilieus anfängt, sich zu teilen“, erklärt der Forscher. Ähnliche Modulationen fanden Liebau und seine Kollegen dann auch bei pluripotenten Stammzellen der Maus, also bei Stammzellen, die im Gegensatz zu ES zwar keinen neuen Organismus mehr bilden können, sich jedoch zu den unterschiedlichsten gewebespezifischen Zellen entwickeln können.

Wie geben neurale Stammzellen ihr Nischendasein auf und entwickeln sich zu Nervenzellen?

Diese Neuronen wurden aus iPS-Zellen differenziert. Spezielle Proteine wurden in den Zellen immunzytochemisch angefärbt: Tyrosinhydroxylase rot, Tubulin als Nervenzellmarker magenta und das synaptische Vesikelprotein Synaptophysin grün. © Liebau, Universität Tübingen

Über die Arbeit mit pluripotenten Stammzellen kam Liebau zur Arbeit mit iPS-Zellen (induzierten pluripotenten Stammzellen). Diese Zellen ähneln ES in vielerlei Hinsicht. Sie werden jedoch im Labor aus gewebetypischen Stammzellen entwickelt, zum Beispiel aus Haarfollikelzellen, die im adulten Organismus für die Bildung von Keratin, also Haaren verantwortlich sind. Mithilfe modernster Zell- und Molekularbiologie können solche adulten Zellen so reprogrammiert werden, dass sie wieder quasi-embryonalen Status erreichen. iPS-Zellen haben den großen Vorteil, dass die Arbeit mit ihnen nicht die ethischen Probleme mit sich bringt, die zumindest in Deutschland zu einer starken Einschränkung der Arbeit mit embryonalen Stammzellen geführt haben.

Liebau hat sich vor rund fünf Jahren auf die Arbeit mit iPS-Zellen aus Haarfollikelzellen konzentriert. Ursprünglich, um die Mechanismen von Entwicklungsstörungen des Nervensystems zu erforschen. Im Fokus standen dabei die Synapsen der Motoneurone, also die Verbindungsstrukturen zwischen Nervenzellen und Muskelzellen, die durch Signalübertragung an den Muskel dafür sorgen, dass dieser in Aktion tritt. „Die Stabilität der Synapse wird durch Ankermoleküle in der Zellmembran des Neurons bewirkt. Fehlen Ankermoleküle oder sind sie defekt, kann sich die Synapse nicht mehr ausreichend plastisch verändern, was zu schweren neuronalen Erkrankungen führt“, so Liebau.

Neuronale Mechanismen in der Petrischale nachvollziehen

Ein Motoneuron – zu erkennen am magenta-gefärbten Tubulin als Nervenzellmarker innerviert eine Muskelzelle (Strukturproteine der Muskelzellen sind rot markiert, Zellkerne blau). Die Synapse ist an dem grün markierten Vesikelprotein Synaptophysin zu erkennen. © Liebau, Universität Tübingen

Um den Einfluss von Ankermolekülen auf die synaptische Aktivität genauer zu erforschen und nach Möglichkeiten zu suchen, wie die Vorgänge therapeutisch beeinflusst werden können, begann Liebaus Team, Motoneurone in der Petrischale zu kultivieren – auch zusammen mit Muskelzellen. „Mechanismen einer generalisierten Muskelschwäche in Zellkultur nachzuvollziehen, ist jedoch schwierig“, räumt Liebau ein. Das mag mit ein Grund dafür sein, dass er sich nun in Tübingen auf ein anderes System konzentrieren will: die menschliche Retina. „Sie ist eines der wenigen Systeme, die in Zellkultur gut untersucht werden können. Wir haben hier direkte Signalwege, eine klare Projektion und ein Organ, bei dem eine gewisse Regeneration stattfindet. Viele Aspekte können mithilfe der Stammzellforschung abgedeckt werden.“

Genau dafür legt Liebau nun den Grundstein. Mit seinem Team etabliert er zunächst die Zellkulturen, um iPS-Zellen aus Haarfollikelzellen zu gewinnen und zu retinalen Vorläuferzellen zu entwickeln. Liebau beschäftigt dabei auch die Frage, ob diese Vorläuferzellen auch zu Hörsinneszellen entwickelt werden könnten. „Wir vermuten, dass Hör- und Sehsinneszellen ähnliche Vorläuferzellen haben – nicht im adulten System, aber in der frühen Keimblatt-Entwicklung. Uns interessiert nun, welche Faktoren und Signale dafür verantwortlich sind, dass sich die jeweiligen Subpopulationen entwickeln. Wir wollen wissen, wo sich die Zellen im Laufe ihrer Entwicklung trennen.“ Um derart komplexe Fragestellungen anzugehen, will Liebau mit weiteren Experten vor Ort zusammenarbeiten. Dafür hat er bereits Kontakt mit Prof. Dr. Marius Ueffing vom Forschungsinstitut für Augenheilkunde der Universität Tübingen aufgenommen. Außerdem will er sich mit Prof. Dr. Marlies Knipper vom Tübingen Hearing Research Center vernetzen.

Mit iPS-Zellen die Entwicklung der menschlichen Retina erforschen

Zurzeit besteht Liebaus Team aus sechs Mitarbeitern, die den Forschungsbetrieb aufbauen. „Ich sehe meine Rolle vor allem darin, Hilfestellung zu geben und mich um die nötigen Netzwerke zu kümmern. Ich halte es für sehr wichtig, den Wissenschaftlern ihr Projekt wirklich zu überlassen. Sie sollen mit ihrem eigenen Projekt ‚groß’ werden, so erhält man auch die Freude an der Forschung“, ist Liebau überzeugt. Diese Einstellung ist auch hilfreich, wenn im nächsten Jahr die volle Lehrverpflichtung auf ihm ruhen wird. Übernommen hat er bereits das Neuroseminar für Mediziner, wobei er auch auf die Erfahrungen zurückgreifen kann, die er während seines Praktischen Jahres und als Arzt im Praktikum (AiP) in der Neurologie gemacht hat. Ansonsten wird er in Zukunft alle Lehrverpflichtungen abdecken, die mit der Anatomischen Lehre verbunden ist. Momentan wird er dabei noch von Prof. Dr. Hans Joachim Wagner unterstützt, der bisher die Zelluläre Neurobiologie in Tübingen geleitet hat. Wagner hat seine Karriere als Neurowissenschaftler ebenfalls in Ulm begonnen, wo er in den 70er und frühen 80er Jahren forschte. Da Wagner 2014 in Ruhestand gehen wird, übergibt er nun peu à peu die Lehre an Liebau.

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