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Suizid nach Plan

Egoistisch sind unsere Zellen nicht gerade - zum Wohl unseres Körpers gehen sie sogar in den Tod. Professor Dr. Christoph Borner und seine Mitarbeiter von der Universität Freiburg untersuchen die molekularen Mechanismen der Apoptose, die dazu dient, unnötige oder defekte Zellen sauber und reibungslos zu entsorgen. Die Forschung der Freiburger Wissenschaftler enthüllt dabei auch Ansätze für den medizinischen Umgang mit Zellen, die nicht mehr sterben wollen: Krebszellen.

Ohne den kontrollierten Selbstmord bestimmter Gewebeteile würde sich kein Embryo richtig entwickeln – und auch erwachsene Organismen würden sehr schnell eingehen. Im Gehirn von Neugeborenen zum Beispiel konkurrieren Vorläufer von Neuronen um Kontakte und überleben nur, wenn sie diese korrekt ausbilden können. Kontrolliertes Zellensterben schafft Ordnung. Im ausgewachsenen Organismus entfernt die Apoptose zudem Zellen, die durch Umwelteinflüsse wie UV-Strahlung geschädigt wurden. Und sie spielt eine wichtige Rolle in Geweben, die sich sehr schnell und häufig vermehren, etwa in der Haut, im Blut oder in der Darmwand. Der programmierte Zelltod begrenzt dort die Lebensspanne einer Zelle und verhindert damit, dass sich über die Zeit natürliche Mutationen im Erbgut akkumulieren. „Aus diesen Gründen ist die Apoptose in den letzten Jahren auch immer stärker in den Fokus der Krebsforschung gerückt“, sagt Professor Dr. Christoph Borner vom Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg. „Bei vielen Krebszellen ist der Mechanismus blockiert.“

Eine vielversprechende Proteinfamilie

Verstehen Wissenschaftler die molekularen Prozesse, die während der Apoptose ablaufen, dann können sie mit Eingriffen Tumoren möglicherweise zum Sterben zwingen. Aber dass diese Prozesse kompliziert sind, zeigt schon der extrem organisierte Ablauf der Apoptose. Im Gegensatz zu so genannten nekrotischen Zellen, die zum Beispiel nach einem Virenbefall einfach platzen, sterben apoptotische Zellen sehr sauber. Sie schrumpfen zunächst, kugeln sich ab und werden schließlich zerschnitten. Bestimmte Strukturen an den Membranen der hierbei entstehenden Kügelchen locken dann Fresszellen des Immunsystems an. Diese Zellen verschlingen die Zelltrümmer, ohne dass Bestandteile aus dem Zellinneren ins Gewebe gelangen und Entzündungen hervorrufen können.
Eine gesunde Zelle (links) und eine apoptotische Zelle (rechts).
Eine gesunde Zelle (links) und eine apoptotische Zelle (rechts); (Foto: Prof. Dr. Christoph Borner) © Prof. Dr. Christoph Borner
Die Moleküle, die im Inneren todgeweihter Zellen die Apoptose einleiten und vermitteln sind zum einen Enzyme, die Eiweiße schneiden können, so genannte Proteasen. Diese Moleküle beseitigen beispielsweise gezielt Bestandteile des Zellskeletts, was zu dem typischen morphologischen Bild apoptotischer Zellen beiträgt. Die Borner-Arbeitsgruppe am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung untersucht hier verschiedene Vertreter und hat zum Beispiel gezeigt, dass auch Proteasen an der Apoptose beteiligt sind, die normalerweise zum Verdau von zelleigenen Proteinen im Falle von Energiemangel herangezogen werden, die so genannten Cathepsine. Eine andere für die Apoptose entscheidende Molekülklasse ist die Proteinfamilie mit dem Kürzel Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), deren Namensgeber Bcl-2 entdeckt wurde, weil er das programmierte Sterben von speziellen weißen Blutkörperchen (den B-Zellen) verhindert und somit eine Art der Leukämie auslöst. Bcl-2 ist ein Apoptose-Inhibitor, er verhindert den zellulären Selbstmord und sorgt dafür, dass Zellen sich ungehindert vermehren können.

Sind Eingriffe ins Programm möglich?

Hier wurden rot-angefärbte apoptotische Zellkörper (bereits zerschnitten) gerade von grünangefärbten Fresszellen des Immunsystems aufgenommen (Foto: Prof. Dr. Christoph Borner)
Zu der Bcl-2-Proteinfamilie gehören aber auch die zwei Proteine Bax und Bak, die im Gegenteil Apoptose einleiten. Diese zwei Moleküle machen große Löcher in die Membran von Mitochondrien, den Strukturen in einer Zelle, in denen normalerweise die Energiegewinnung stattfindet. Durch die Löcher wiederum gelangt das Molekül Cytochrom C in das Innere der Zelle und aktiviert dort die Proteasen, die Apoptose vermitteln. Die Durchlöcherung der Mitochondrien ist ein Auslöser der Apoptose. Bcl-2 und Bax/Bak sind Gegenspieler, denn Bcl-2 verhindert, dass seine Verwandten die Mitochondrien durchlöchern können. „Und genau hier könnte ein mögliches Medikament gegen Krebs ansetzen“, sagt Borner. „Findet man einen Stoff, der die Blockade durch Bcl-2 aufhebt, dann kann man vielleicht dafür sorgen, dass die Vorgänge an den Mitochondrien ausgelöst werden und die Apoptose in Gang kommt.“

Helfen könnten weitere Mitglieder der Bcl-2-Familie, die die Freiburger Forscher momentan sehr genau untersuchen, die so genannten Apoptose-Aktivatoren. Sie besitzen eine etwa 25 Aminosäuren lange Domäne, mit deren Hilfe sie den blockierten Komplex aus Bax und Bak wieder aktivieren können. „Das ist momentan eine sehr vielversprechende Substanzklasse, einige Pharmafirmen versuchen bereits, die kurze Domäne synthetisch herzustellen und sie als Medikament in die Krebszellen einzuführen“, sagt Borner. Gelingt das, dann hat man ein Mittel, das Krebszellen einfach umprogrammiert und zum Selbstmord zwingt. Allerdings befinden die Substanzen sich noch in der Testphase und niemand kann sagen, welche Nebenwirkungen sie haben werden. Borner und seine Mitarbeiter untersuchen deshalb auch, ob das Netzwerk der verschiedenen Bcl-2-Vertreter mit anderen Proteinen interagiert. Außerdem interessiert sie, was genau an der Membran der Mitochondrien geschieht und welche anderen Wege es gibt, über die eine Zelle Apoptose auslöst. Je besser die Mechanismen des kontrollierten Zellsterbens verstanden sind, desto größer ist die Chance, dass Wissenschaftler und Ärzte sie irgendwann einmal umprogrammieren können.

mn – 15.09.2008
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH
Weitere Informationen zum Beitrag:

Prof. Dr. Christoph Borner
Direktor der Spemann Graduiertenschule für Biologie und Medizin (SGBM)
Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung, ZBMZ
Stefan-Meier-Strasse 17
79104 Freiburg
Tel.: 0761/203-9618 (Büro); -9624 (Sekretariat); -9623 (Labor)
Fax: 0761/203-9620 (Büro); -9602 (Sekretariat)
E-Mail: christoph.borner@uniklinik-freiburg.de
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/suizid-nach-plan