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Synthetische Nanopartikel als Mini-Wirkstoffkapseln in der Tumortherapie

Wenig ist über Risiken und Gefahren der winzigen Partikel bekannt, wie sie in der Nanotechnologie eine Rolle spielen, da viele Anwendungen noch in der Entwicklung sind. Deshalb ist diese Technologie nicht unumstritten. Andererseits eröffnet sie auch vielversprechende Möglichkeiten, wenn es darum geht, künstliche Teilchen mit neuen Funktionalitäten auszustatten, um beispielsweise einen zielgerichteten Transport von Medikamenten im Körper zu optimieren oder eine schonende Art der Krebstherapie zu entwickeln. Die Chemikerin Julia Voigt ist Doktorandin bei Prof. Dr. V. Prasad Shastri am Institut für Makromolekulare Chemie der Universität Freiburg. Sie hat eine Methode entwickelt, wie sich mit rein chemischen Mitteln eine biologische Struktur wie menschliche Endothelzellen adressieren lässt.

Erforschen gemeinsam die Welt der winzigen Teilchen (v.li.n.re.): Prof. Dr. V. Prasad Shastri, Julia Voigt, Jon Christensen. © Julia Voigt, Universität Freiburg

"Nanos" ist griechisch und heißt „Zwerg“. Und zwergenhaft sind sie in der Tat, die Teilchen, auf die die Wissenschaftler der Nanotechnologie große Hoffnung setzen. Bei den sogenannten Nanopartikeln handelt es sich um Verbünde von wenigen bis zu einigen tausend Atomen oder Molekülen, die zusammen eine Größe von einigen 100 Nanometern nicht überschreiten. Die synthetischen Partikel werden während der Herstellung mit neuartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften versehen, etwa mit einer besonders hohen elektrischen Leitfähigkeit oder chemischen Reaktivität.

In Sonnencremes, Deos und Zahnpasten, aber auch in Lebensmitteln wie Ketchup oder Salatdressing sind Nanoteilchen bereits enthalten. Eine besondere Bedeutung kommt der Nanotechnologie in der Medizin zu. Da sich Liposomen aufgrund der Durchlässigkeit der Gefäße speziell in Krebsgewebe anreichern, ist es interessant, liposomähnliche Nanoteilchen mit Merkmalen auszurüsten, die das kranke Gewebe schädigen können. Julia Voigt untersucht gemeinsam mit Jon Christensen und ihrem Doktorvater Prof. Dr. V. Prasad Shastri in ihrer Doktorarbeit am Institut für Makromolekulare Chemie in Freiburg, wie die Oberflächenchemie von Partikeln die Wechselwirkung mit Zellen beeinflusst. Sie geht dabei das Problem rein von der chemischen Seite her an.

Das Geheimnis: fett und negative Ladung

Viele Versuche gibt es offenbar noch nicht, biologische Einheiten auf chemische Art anzusprechen. Die Chemikerin Julia Voigt erklärt, wie es funktionieren könnte, eine Zellantwort hervorzurufen, ohne biologisch zu denken. „Sobald es um Zellen geht, beschäftigen sich damit normalerweise Biologen“, sagt sie, „und die denken sofort an Antikörper und komplizierte biologische Strukturen.“ Vielleicht geht es aber manchmal auch ganz anders, und eine nicht-biologische Sichtweise hilft, Probleme zu lösen. Die Frage ihrer Doktorarbeit, ob Nanopartikel aufgrund der chemischen Eigenschaften zwischen Zellen unterscheiden und an sie binden können, kann Voigt heute eindeutig mit Ja beantworten.

Es sind bestimmte chemische Polymere, sogenannte Polystyrolsulfonate (PSS), die Voigt getestet hat und die den gewünschten Effekt zeigen. Es sind organische, aber synthetische Moleküle und sie werden sogar von Endothelzellen aufgenommen. Der Aufbau des Gesamtpartikels ist nicht kompliziert: Es handelt sich um eine massive Fettkugel, in derem Inneren fettlösliche Substanzen gelöst werden können. Auf ihrer Oberfläche werden die PSS angeheftet, so dass sie nach außen sichtbar sind. Diese Oberflächenmodifizierung mit negativ geladenen Teilchen sorgt dafür, dass die Partikel besonders effektiv von der Zelle aufgenommen werden. Da die Zellmembran ebenfalls negativ geladen ist, können in lipophilen Regionen innerhalb von Lipid Rafts ganz spezielle Wechselwirkungen stattfinden. Positiv geladene Partikel würden vermutlich eine viel zu starke unspezifische Bindung hervorrufen und einen völlig anderen Effekt zeigen.

Endozytose über Caveolae

In Gefäßzellen mit Zellkernen (blau) überlappen PSS-Nanopartikel (rot) mit dem in Caveolae befindlichen Protein Caveolin (grün) und erscheinen dadurch orange. © Julia Voigt, Universität Freiburg

Voigt konnte beobachten, dass Membran und Partikel sich trotz gleicher Ladungen nicht oder nur schwach abstoßen. Sie ist sich sicher, dass aufgrund einer hydrophoben Anziehung eine Art leichte Bindung entsteht. „Gleiches mag Gleiches“, so die Forscherin, „und so können unsere Partikel in bestimmten Caveolae-Regionen der Membran sozusagen mit ihr verschmelzen.“

Insbesondere in Membranen von Endothelzellen sind die trichterförmigen Caveolae-Strukturen sehr zahlreich. Es sind Spezialformen der Lipid Rafts, also lipidreiche Orte, in denen bestimmte Proteine wie das Caveolin gehäuft vorkommen und an denen vorzugsweise Substanzen endozytiert werden. Für Pathogene ist diese Form der Aufnahme ideal, da die in Caveosomen (Endosomen, die in Caveolae-Bereichen entstehen) befindlichen Substanzen nicht unbedingt abgebaut werden.

Voigt konnte in Experimenten zeigen, dass die durch PSS negativ geladenen Fettpartikel tatsächlich stets im Bereich der Caveolae zu finden sind. Sie schlussfolgert, dass somit eine gezielte Adressierung von Endothelzellen möglich ist. Des Weiteren untersuchte sie, wie sich freie Polystyrolsulfonat-Moleküle in Lösung mit Endothelzellen verhalten. Sie stellte fest, dass diese den Aufnahme-Mechanismus über Caveosomen für die anderen Nanoteilchen blockierten und nun nicht mehr endozytiert wurden. „Es ist also ein allgemeines Prinzip, das nicht nur mit unseren Partikeln funktioniert“, schließt Voigt daraus, „wir haben eine chemische Substanz gefunden, die an eine biologische Struktur bindet.“ Hochspezifisch sei das PSS nicht, so Voigt, nur die grobe Struktur entscheide und andere strukturähnlich lipophile Moleküle funktionierten ebenso.

Nanopartikelsynthese per Ouzo-Effekt

Synthetisiert PSS-Nanopartikel: Chemikerin Julia Voigt (links) mit einer wissenschaftlichen Mitarbeiterin. © Julia Voigt, Universität Freiburg

Die Gewinnung der PSS-Nanopartikel geschieht auf denkbar einfache Weise, denn sie beruht auf einem altbekannten Prinzip, dem Ouzo- oder Louche-Effekt. Ouzo ist eine klare Flüssigkeit mit einem hohen Alkoholanteil, der ätherische Anisöle löst. Gibt man Wasser hinzu, wird diese Flüssigkeit milchig-trüb. Der Grund dafür: Die ätherischen Öle lösen sich in Alkohol, jedoch nicht oder kaum in Wasser. Es bildet sich eine Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei die Ölteilchen von Wasser umgeben sind. An den Grenzflächen wird das Licht gestreut und es kommt durch diesen rein physikalischen Effekt zur weißen Trübung sowie zur Fällung der Partikel.

In Voigts Forschung werden der Alkohol zwar durch Aceton und die Anisöle durch Lipidkugeln ersetzt, der Mechanismus aber ist der gleiche. „Die Oberfläche meines Partikels kann ich nun dadurch verändern, dass ich unterschiedliche Elektrolyte ins Wasser gebe, in unserem Fall das PSS“, erläutert die Chemikerin, „als Ergebnis erhalte ich modifizierte Nanopartikel, die bestimmte Eigenschaften haben.“

Zusammen mit speziellen Wirkstoffen könnten die Nanoteilchen zukünftig als Mini-Medikamentenkapseln beispielsweise eine Tumortherapie erleichtern. Viele Chemotherapeutika und andere Arzneimittel sind fettlöslich und können daher nicht direkt ins Blut gespritzt werden. Im Inneren der Lipidkügelchen könnten sie gelöst und mittels des PSS gezielt zu Endothelzellen dirigiert werden. Denkbar wäre, sie einerseits direkt in das Krebsgewebe zu injizieren, damit sie dort die Gefäßzellen zerstören, die den Tumor ernähren. Man könnte die Nanopartikel-Strategie jedoch auch mit anderen Targetingmethoden kombinieren und Teile der Partikel spezifisch für Krebszellen und andere Teile spezifisch für Endothelzellen generieren. „Oft ist das Problem, dass eine Chemotherapie erst anschlägt, der Tumor aber später wieder kommt, da nicht alle Zellen zerstört worden sind“, meint Voigt. Daher könne es wichtig sein, einerseits die Krebszellen selbst und gleichzeitig die Gefäßzellen zu eliminieren, die den Tumor versorgen, um einen besseren Therapieerfolg zu erzielen.

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