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Telomere und Stammzellen: Bausteine zum Verständnis des Alterns

Der Stammzellforscher Prof. Dr. Lenhard Rudolph aus Ulm untersucht die Zusammenhänge zwischen Telomeren, Stammzellalterung und Krankheiten. Über den aktuellen Wissensstand dieses Bereichs der Alternsforschung und über mögliche Anwendungen unterhielt sich Rudolph mit Walter Pytlik von der BioRegion Ulm.

Eine Reihe molekularer Theorien versucht das Altern zu erklären. Reicht dieser Ansatz aus, um den Prozess der Alterung zu verstehen?

Ich glaube schon, dass der molekular-zelluläre Ansatz die Alterung erklären kann. Allerdings muss man wohl die verschiedenen Theorien zusammenbringen. Eine einzelne Theorie wie DNA-Schädigung oder Freie Radikale-Schädigung reicht nicht aus. Wir sind weit davon entfernt zu verstehen, wie die einzelnen Mechanismen zusammenwirken, sich gegenseitig verstärken und so Prozesse anstoßen, die eventuell auch über die Zelle hinaus wirken. Wir haben in eigenen Studien gesehen, dass die Telomerverkürzung die Stammzell-Funktion hemmt. Aber diese Hemmung kommt nicht nur deswegen zustande, weil sich die Telomere in der Stammzelle verkürzen, sondern durch deren Verkürzung in der Stammzellnische.

Ihre Max-Planck-Gruppe beschäftigt sich mit der Alterung von Stammzellen. Ist denn bewiesen, dass diese altern?

Stammzellforscher Prof. Dr. Lenhard Rudolph. (Foto: Uni Ulm)
Man hat in verschiedenen Stammzellpopulationen bewiesen, dass die Funktion der Stammzelle (künftig: SZ, d. Red.) im Alter nachlässt. Die meisten Untersuchungen haben sich mit Modellorganismen beschäftigt, vor allem mit der Maus. Natürlich ist es wesentlich schwerer, diese Untersuchungen auf den Menschen zu übertragen, weil man menschliche SZ nicht so zur Verfügung hat. Weiterhin ist es schwer, funktionelle Studien in Zellkulturen anzustellen. Man weiß immer noch nicht hinreichend, wie man SZ in Zellkultur kultiviert. Die Standardmethode untersucht eine SZ-Funktion durch Transplantation im Modellorganismus. Aber man weiß zum Beispiel, dass menschliche SZ aus der Knochenmarkstransplantation auch an Funktion verlieren. Wenn man Leukämien behandelt, gibt es auch bei der Transplantation des Knochenmarks Probleme, beispielsweise dass die SZ nicht richtig anwachsen, dass die Patienten Komplikationen in Form von gefährlichen Infektionen bekommen. Man weiß, dass das Alter des Spenders einen signifikanten Einfluss auf die Prognose hat. Daraus kann man rückschließen, dass die Funktion zumindest der hämatopoetischen SZ beim Menschen im Alter nachlässt.

Welche Rolle spielt die Stammzellalterung im Konzert der anderen Alterungstheorien?

Sie ist wichtig für Organe mit hohem Zellumsatz, um das Organ und deren Funktion bei der Alterung aufrechtzuerhalten, so bei der Hämatopoese, bei Epithelien, der Haut oder Organen wie Muskeln, die ein hohes Regenerationspotential nach Verletzungen haben. In all diesen Organen spielt SZ-Alterung eine große Rolle hinsichtlich des Nachlassens des Organerhalts im Alter und auch des Nachlassens der Regeneration in Antwort auf Stress. In anderen Organen mit sehr geringem Zellumsatz wie dem menschlichen Gehirn mit geringer Neurogenese weiß man bis heute noch wenig über deren Bedeutung.

Welcher Zusammenhang besteht zwischen der Störung der Telomere und Stammzellalterung?

Man weiß, dass sich auch in SZ die Telomere verkürzen. Manche SZ wie die hämatopoetischen haben eine geringe Expression von Telomerase (das Enzym, das die Telomere neu synthetisiert, die Red.), die nicht ausreicht, die Telomere in SZ stabil zu halten. Unsere Arbeiten im Mausmodell haben gezeigt, dass die Verkürzung der Telomere tatsächlich die Funktion der SZ einschränkt.

Besteht ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Telomerverkürzung und dem Alterungsprozess?

Heute geht man davon aus, dass die Telomerverkürzung ein ursächlicher Faktor der Alterung ist. Wir haben im Mausmodell gezeigt, dass Telomerverkürzung die Regenerationsantwort in geschädigten Geweben, die Antwort auf Stress hemmt und dadurch die Lebensspanne verkürzt wird. Im Menschen gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass das Gleiche auch für Menschen gilt. Bei 60- bis 75-Jährigen sind die Telomerlängen assoziiert mit der Lebenserwartung, ein 60-75-jähriger Gesunder mit kürzeren Telomere hat voraussichtlich auch eine kürzere Lebenserwartung als ein Gleichaltriger mit längeren Telomeren.

Manche Forscher sind der Ansicht, dass der Telomerapparat Zellen daran hindert, sich selbst umzubringen oder gar zu Tumorzellen zu entarten. Seneszenz wäre nicht der Weg in den Untergang, sondern vielmehr die Verlängerung des Zelllebens, Selbstschutz. Weiß man genug über die molekularen Mechanismen des Telomerapparates, um hier eventuell pharmakologisch über das Enzym Telomerase eingreifen zu können?

Verkürzte Telomere (rot) induzieren chromosomale Schäden und erhöhen das Krebsrisiko. (Foto: Uni Ulm/Rudolph)
Die Begrenzung der Lebensspanne ist ein Schutzmechanismus gegen Krebs. Im Einklang mit dieser Tumorsuppressor-Hypothese sind Befunde, dass in über 80 % menschlicher Tumore Telomerase reaktiviert ist. Die Hemmung dieses Enzyms ist heute ein pharmakologischer Ansatzpunkt, um Tumorwachstum zu hemmen. Es gibt bereits Firmen, die daran arbeiten. Es gibt es auch pharmakologische Substanzen, die sich Phase I und II der klinischen Testung befinden.

Gleichzeitig weiß man aber, dass verkürzte Telomere ein Risikofaktor für die Tumorentstehung sind. Im alten Gewebe mit sehr kurzen Telomeren ist das Krebsrisiko erhöht. Bei chronischen Erkrankungen, die die Telomerverkürzung verstärken, ist das Tumorrisiko erhöht, zum Beispiel bei Leberzirrhose. Hier besteht ein extrem hohes Risiko für Leberkrebs. Verkürzen sich die Telomere, wird unsere Tumorsuppressorfunktion nicht besser, sondern das Krebsrisiko steigt. Im Grundsatz stellen wir uns vor, dass der junge Organismus lange Telomere hat. Wenn hier eine Zelle entartet, verkürzen sich in diesem Klon die Telomere und er wird am Wachstum gehindert. Altert aber der Gesamtorganismus und gelangt an die Grenzen des biologisch machbaren Alters, verkürzen sich in allen proliferativen Geweben die Telomere in dem Maße, dass nicht nur die Tumorzellen gehemmt werden, sondern auch die normalen Zellen nicht mehr richtig proliferieren. Hinzu kommt, dass durch Telomerverkürzung chromosomale Instabilität induziert wird, was wiederum einen Tumor induzieren kann. Fast alle Tumore im Alter weisen hohe Raten chromosomaler Instabilität auf. Proliferiert ein Gewebe nicht mehr richtig, bilden sich ständig Signale, die ein Maximum an Gewebeproliferation zu erzeugen versuchen. Das Milieu verändert sich, Zytokine, Wachstumsfaktoren werden vermehrt ausgeschüttet. Hier kann ein maligner Klon verstärkt herausselektioniert werden, das heißt man hat zellintrinsisch die Ursache der chromosomalen Instabilität und in der Umgebung die Ursache für die Selektion maligner Zellen.

Telomerverkürzung geschieht während der Alterung in den meisten Organen. Gibt es hier einen Zusammenhang mit chronischen, degenerativen Krankheiten?

Es gibt einen Zusammenhang zwischen vielen chronischen Erkrankungen und Telomerverkürzung. Ein Beispiel ist die Leberzirrhose. In der normalen Leber gibt es altersbedingte langsame Telomerverkürzung. In der chronischen Hepatitis ist der Zellumsatz in der Leber erhöht, die Telomere verkürzen sich schneller, die Krankheit schreitet voran in Richtung Leberzirrhose und Leberversagen. Ein anderes Beispiel sind chronische entzündliche Darmerkrankungen, wo sich die Telomere im Darm-Epithel verkürzen, was zu einem Funktionsverlust der Darm-Epithelien und erhöhtem Krebsrisiko führt. Diese Liste lässt sich erweitern.

Gibt es außer der Telomerlänge noch weitere Faktoren, die das Selbsterneuerungsvermögen der SZ begrenzen?

Man nimmt an, dass es das gibt. Aber das Wissen darüber ist noch begrenzt. Man hat in seriellen Knochenmarkstransplantationen an Mäusen entdeckt, dass es telomerunabhängige, aber auch telomerabhängige Mechanismen gibt, die die Ansiedlungsfähigkeit von Stammzellen erschöpfen.

Sind die molekularen Prozesse der Telomerverkürzung schon aufgeklärt? Kennt man den Punkt, ab dem die SZ das Stoppsignal erhält?

Man weiß, dass die Telomerverkürzung schließlich zur Telomerdysfunktion führt, zum Verlust der Abschirmungsfunktion am Chromosomende. Dann werden DNA-Schädigungssignale aktiviert, was letzten Endes zu Zellzyklusarrest oder Apoptose führt. Wie das in SZ geschieht, weiß man noch nicht so genau, weil SZ schwerer zu untersuchen sind. Unsere Gruppe hat in den vergangenen Jahren schon einige Beiträge dazu geleistet. So haben wir gezeigt, dass die Aktivierung von p21 zur Erschöpfung von SZ führt in Antwort auf Telomerverkürzung. Das heißt: dieser Signalweg scheint auch in SZ wichtig zu sein und scheint zum Verlust der SZ-Funktion zu führen, wenn die Telomere ihre Funktion verlieren.

Gibt es Unterschiede bei der Telomerverkürzung zwischen somatischen Zellen und Stammzellen?

Man nimmt an, dass sich Telomere in somatischen Zellen schneller verkürzen als in SZ, weil in somatischen Zellen in der Regel die Telomerase nicht aktiv ist, ganz anders als zum Beispiel in hämatopoetischen SZ. Deswegen nimmt an, dass die Telomeraseaktivität in SZ dort der Verkürzung der Telomere entgegenwirkt, sich die Telomere pro Zellteilung in geringerem Maß verkürzen. Trotzdem verkürzen sich auch in SZ Telomere im Rahmen der Alterung signifikant. Daraus wird gefolgert, dass sich die Telomere in SZ dank der Telomerase verlangsamt verkürzen, aber im späten Lebensalter eine kritische Verkürzung der Telomere aufweisen.

Kann man in Kenntnis der zell-immanenten Antworten auf die Telomer-Dysfunktion Rückschlüsse auf die Stammzellalterung ziehen? Gibt es bereits Zielmoleküle, mit denen man die Stammzellfunktion verbessern und chronische Krankheiten eventuell therapieren könnte?

Wir haben in den letzten Jahren zwei Gene im Mausmodell identifiziert, die in Antwort auf Telomerdysfunktion aktiviert werden und dann zur Dysfunktion von SZ führen. Das eine ist Exonuclease1, das andere p21. Werden diese Proteine ausgeschaltet, lässt sich die SZ-Funktion im Zusammenhang mit Telomerverkürzung und Alterung verbessern. In alternden Mäusen mit kurzen Telomeren verbesserte das tatsächlich den Organerhalt und verlängerte auch deren Lebensspanne, ohne – und das ist wichtig - dass diese Mäuse verstärkt Tumore bilden. Hier wurde ein proof of principle erbracht, dass es möglich ist, Kontrollpunktgene in alternden SZ zu inaktivieren und damit deren Funktion zu verbessern.

Was muss noch passieren, um den Schritt vom Modellorganismus zum Menschen zu tun?

Der nächste logische Schritt ist die Entwicklung von pharmakologischen Substanzen, die spezifisch diese Zielstrukturen angreifen. Da haben wir Pläne zusammen mit Max Planck Lead Discovery Center oder/und mit Industriepartnern zellbasierte Assaysysteme zu entwickeln und zu nutzen, um pharmakologisch wirksame Substanzen zu identifizieren, die hier genau ansetzen.

Gibt es im Zusammenhang mit der Telomer-Dysfunktion Erkenntnisse darüber, ob Bereiche außerhalb der Zelle die Alterung von Stammzellen beeinflussen?

Foto von Darmzellen
Telomerverkürzte adulte Stammzellen im Darm. (Foto: Uni Ulm/Rudolph)
Wir haben tatsächlich Hinweise, dass sich in Antwort auf Telomerverkürzung, allgemeiner: in Antwort auf DNA-Schädigung auch das Milieu von SZ verändert. Zum einen in der SZ-Nische (aus Endothelzellen und Knochenzellen im Knochenmark). Wenn diese Nischenzellen Telomerdysfunktion aufweisen, kann es zur Dysfunktion dieser Nischenzellen kommen und damit zur Dysfunktion der SZ. Zum anderen gibt es Hinweise, dass sich auch das Makro-Milieu verändert: es werden Substanzen von Zellproteinen ausgeschieden, die Telomerdysfunktion haben. Diese Proteine können im gesamten Körper zirkulieren. Das sind Wachstumsfaktoren, Zytokine, aber auch nicht-klassische sekretorische Proteine, die die SZ direkt oder die Interaktion der SZ mit der Nische beeinflussen und zur Dysfunktion der SZ führen.

In einem Übersichtsartikel las ich, dass sich Alterung angesichts der vielen Alterungsphänotypen nicht messen lasse. Jetzt haben Sie jüngst Proteine entdeckt, die das tatsächliche Alter eines Menschen bestimmen. Welchen Stellenwert hat diese Entdeckung für Ihre Forschung? Wie weit ist es bis zu einer klinischen Anwendung?

Wir haben diese Proteine im Kulturüberstand von Zellen mit Telomerdysfunktion, die wir mit Zellen mit langen Telomeren verglichen haben, identifiziert. Über einen Proteomics-Ansatz (einem Vergleich aller Proteine einer Zelle, d. Red.) haben wir tatsächlich vier Proteine identifiziert. Diese Proteine werden in Antwort auf Telomerdysfunktion, aber auch in Antwort auf andere DNA-Schädigungen, wie z.B. durch radioaktive Strahlung, von den Zellen abgegeben.

Interessanterweise steigt die Menge dieser Proteine im Blutserum im Rahmen der menschlichen Alterung messbar an. Dieser Anstieg ist aber nicht rein chronologisch, sondern fällt bei alten Gesunden geringer aus als bei alten Kranken. Dieser Unterschied ist abermals signifikant.
Deswegen glauben wir, dass das keine rein chronologischen Marker sind, sondern dass es interindividuelle Unterschiede gibt, dass ein höherer Marker tatsächlich ein höheres biologisches Alter anzeigt.

Diese Marker könnten sehr nützlich sein für viele Therapien bei alten Menschen, die eine Regenerationsfähigkeit der Gewebe voraussetzen, zum Beispiel Operationen im Alter. Studien mit diesen Markern könnten den Nutzen solcher Eingriffe tatsächlich vorhersagen. Das wäre es ein großer klinischer Fortschritt für die invasive Therapie von alten Menschen.

Ich sehe noch eine andere interessante Anwendung dieser Marker und zwar im Bereich der Anti-Aging-Medizin, der Anti-Aging-Nahrungsmittelszusätze. Ob Vitaminpräparate wirken, weiß man wahrscheinlich erst in zwanzig Jahren, wenn man sie mit 50 einzunehmen beginnt. Ein Biomarker, der Alterung anzeigt, könnte dem abhelfen. Man könnte eine Gruppe von Probanden zusammenstellen, z. B. 70-Jährige mit höherem Alterungsmarker, deren eine Gruppe ein Präparat erhält, die andere ein Placebo. Dann könnte man am Biomarker sehen, ob sich ein weiterer Anstieg verhindern oder eine Absenkung von Biomarkern erreichen lässt, die tatsächlich mit dem biologischen Alter korrelieren. Ich glaube, dass das für die Nahrungsmittelindustrie interessant ist.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/telomere-und-stammzellen-bausteine-zum-verstaendnis-des-alterns