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Thomas Brunner: Steroidsynthese im Darm

Störungen der Steroidproduktion machen den Organismus empfindlicher für die Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn. Die Forschungsgruppe um Prof. Dr. Thomas Brunner an der Universität Konstanz hat herausgefunden, dass Darmepithelzellen nach immunologischem Stress bestimmte entzündungshemmende Steroide (Glucocorticoide) synthetisieren können, was entscheidend zur Aufrechterhaltung der lokalen Immunhomöostase beiträgt. Mit seinen Erkenntnissen auf dem Gebiet der extra-adrenalen Glucocorticoidsynthese möchte der Forscher einen therapeutischen Ansatz für entzündliche Darmkrankheiten ausarbeiten. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Erforschung der Apoptose bei Krebs und Autoimmunerkrankungen.

Prof. Dr. Thomas Brunner von der Universität Konstanz beschäftigt sich mit der extra-adrenalen Glucocorticoidsynthese. © Universität Konstanz

Bei Darmerkrankungen sind vor allem die oberflächlichen Schleimhautschichten im Dick- oder Dünndarm betroffen, wo sich entzündliche Geschwüre bilden, die leicht bluten. Die Ursachen für die Entstehung dieser Darmerkrankungen sind noch weitgehend ungeklärt. Am Lehrstuhl für Biochemische Pharmakologie an der Universität Konstanz beschäftigt sich Prof. Dr. Thomas Brunner mit der extra-adrenalen Glucocorticoidsynthese und ihrer Rolle bei der Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen. Seine Forschungsgruppe war die erste, die herausgefunden hat, dass Darmepithelzellen nach immunologischem Stress Glucocorticoide synthetisieren können und dass Störungen dieser Steroidproduktion den Organismus empfindlicher machen für die Entstehung von entzündlichen Darmerkrankungen. „Auf diesem Gebiet gibt es bereits konkrete translationale Ansätze, die mit pharmazeutischen Firmen diskutiert werden“, so Thomas Brunner.

Wiederherstellung der Selbstregulation im Darm

Die Steuerung der Glucocorticoidsynthese in der Nebenniere wird vor allem durch den Transkriptionsfaktor SF-1 kontrolliert, der jedoch nicht im Darm exprimiert wird. Um den bestmöglichen Einblick in die komplexen Abläufe zu bekommen, arbeitet die Forschergruppe mit einer Kombination verschiedenster Ansätze wie beispielsweise Luziferase-Reportern, Transfektion und RNA-Interferenz. Komplexe Prozesse werden hingegen in ganzen Organen mithilfe von tierexperimentellen Ansätzen untersucht. „Unsere Studien konnten zeigen, dass SF-1 funktionell durch den Transkriptionsfaktor und nukleären Rezeptor LRH-1 ersetzt wird und dass eine Reduktion dieser Expression im Darmepithel zu einer höheren Sensitivität gegenüber entzündlichen Darmerkrankungen führt“, erklärt Professor Brunner. LRH-1 reguliert die Glucocorticoidsynthese vor allem über die transkriptionelle Regulation von Glucocorticoid synthetisierenden Enzymen. Lokal produzierte Glucocorticoide kontrollieren die Immunzellen im Darm durch Induktion von Zelltod und inhibieren deren Effektorfunktionen.
Im nächsten Schritt konzentriert sich die Arbeitsgruppe auf die Aktivierung des Transkriptionsfaktors LRH-1 durch Liganden oder andere Signaltransduktionswege, um so die lokale Glucocorticoidsynthese zu stimulieren und die Selbstregulation bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wie zum Beispiel Morbus Crohn oder einer chronischen Dickdarmentzündung wiederherzustellen.

Fokus auf Apoptose bei Krebs und Autoimmunerkrankungen

Durch Apoptose werden unnötige oder hinderliche Zellen entfernt und ohne Enzymfreisetzung von Nachbarzellen phagozytiert. © Universität Konstanz

Ein weiteres Arbeitsgebiet von Professor Thomas Brunner ist die Apoptose, der programmierte Zelltod, der für die Entwicklung oder den Fortbestand des Organismus unnötige oder hinderliche Zellen gezielt entfernt. Wenn dieser Mechanismus gestört ist, können Krankheiten wie beispielsweise Krebs oder Autoimmunerkrankungen großen Schaden anrichten. Professor Brunner versucht der Ursache für die Störung mithilfe von Zelltodinduktion in Tumorzellen, primären T-Lymphozyten und Gewebezellen in vivo und in vitro mit biochemischen, zellbiologischen und molekularbiologischen Untersuchungen auf den Grund zu gehen. Ziel ist es, Therapien zu entwickeln, welche zum Beispiel Krebszellen für die Apoptoseinduktion durch Medikamente sensitivieren. „Das größte Problem scheint die Selektivität der Behandlungen darzustellen. Medikamente sollen gezielt Zelltod in Tumoren induzieren, nicht jedoch in normalen Gewebezellen“, beschreibt der Biologe. Da sich die Signaltransduktionswege in Tumorzellen und normalen Zellen nur minimal unterscheiden, kann eine medikamentöse Therapie oft zu erheblichen Nebenwirkungen führen.

Schlüssel zum Erfolg: Interdisziplinärer Austausch

Das Forschungsgebiet der Arbeitsgruppe orientiert sich an konkreten Erkrankungen des Menschen. Deshalb sind Ansätze zur Translation der Erkenntnisse in die medizinische Diagnostik und Therapie ein wichtiger Bestandteil der Forschungsarbeit: „Gutes Training von Studenten und Doktoranden auf unseren krankheitsbezogenen Gebieten trägt zum Transfer unserer Konzepte und Ideen in die pharmazeutische Forschung und der erhofften Entwicklung von therapeutischen Ansätzen bei“, erklärt Professor Brunner. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit anderen Forschungseinrichtungen ist für den Biologen hierbei von unschätzbarem Wert. „Wir arbeiten mit verschiedensten Forschungsgruppen zusammen, an der Uni Konstanz sowie anderen internationalen Gruppen auf dem Gebiet der Immunologie, Pharmakologie, Zellbiologie, Onkologie und Endokrinologie“, so Brunner. Besonders bei der Erforschung der extra-adrenalen Glucocorticoidsynthese war diese interdisziplinäre Zusammenarbeit von großem Nutzen.

Zur Person:

Prof. Dr. Thomas Brunner hat in Bern promoviert und sich seit dieser Zeit intensiv mit der Regulation von entzündlichen Erkrankungen auseinandergesetzt. Als Postdoc am „La Jolla Institute for Allergy and Immunology“ wurde er in die Erforschung des apoptotischen Zelltodes eingeführt und forschte anschließend mit seiner unabhängigen Arbeitsgruppe auf dem Gebiet von Zelltod und Glucocorticoiden in der Regulation von Entzündungskrankheiten an der Universität Bern. Seit Oktober 2010 ist er Professor für Biochemische Pharmakologie an der Universität Konstanz.

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