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Tissue-Engineering-Unternehmen vor den Hürden der EU

Mit der neuen Verordnung über Arzneimittel für neuartige Therapien hat die Europäische Union versucht, Rechtssicherheit bei der Zulassung von Produkten der Gentherapie, somatischen Zelltherapie und Gewebezüchtung zu schaffen. Dr. Heinz W. Joseph von der TETEC AG sieht jedoch besonders kleine und mittlere Unternehmen durch die neue Verordnung in Schwierigkeiten.

Die Forschung auf dem Gebiet der Biologie, Medizin und der Biotechnologie hat in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gemacht und könnte in nächster Zeit weitere Lösungen für die Prävention und die Behandlung von Krankheiten und Funktionsstörungen des menschlichen Körpers liefern. Produkte aus dieser Forschung und hier insbesondere Produkte des Tissue Engineerings (Gewebezüchtung) werden bereits häufig bei Patienten angewandt.

Da seit mehreren Jahren auch Produkte aus der Gentherapie und somatischen Zelltherapie klinische Prüfungen für die Bekämpfung von zum Beispiel Parkinson und Krebs durchlaufen, sah die EU Handlungsbedarf. Mit der Verordnung für Arzneimittel für neuartige Therapien sollte eine Regulierungslücke, auch besonders bezüglich der Gewebezüchtung, im gemeinschaftlichen Rechtsrahmen geschlossen werden. Ziel der Verordnung war die Gewährleistung eines hohen Gesundheitsniveaus für Europäische Patienten, die mit den neuartigen Therapien behandelt werden. Zudem sollten der Marktzugang für die Produkte harmonisiert und die Wettbewerbsfähigkeit der Unternehmen dieser Branche gefördert werden. Als weiteres Ziel sollte Rechtssicherheit bei gleichzeitig ausreichender Flexibilität auf technischer Ebene gewährleistet sein.

Zulassungskosten viel zu hoch

Nach der neuen Verordnung werden nun die Produkte für neuartige Therapien - also Gentherapie, somatische Zelltherapie und Gewebezüchtung - den Arzneimitteln zugeordnet und müssen somit die gleichen Zulassungsbedingungen durchlaufen wie herkömmliche Arzneimittel. Die Zulassung erfolgt EU-weit durch die European Medicines Agency (EMEA). Dr. Heinz Joseph von der TETEC AG und Vorstandsvorsitzender des BPI e.V. Biopharm (Interessenvertretung der biotechnologischen Industrie innerhalb des Bundesverbandes der pharmazeutischen Industrie) sieht dabei jedoch zahlreiche Probleme. „Viele der kleinen und mittleren Unternehmen (KMU) wollen ihre Produkte zunächst gar nicht europaweit zulassen, da die Zulassungskosten für die KMU, trotz Entgegenkommen der EMEA, nach wie vor viel zu hoch sind", erklärt Joseph. „Zudem fehlt den KMU häufig das regulatorische Know-how für Zulassungsfragen. Dieses Know-how muss teuer bei Beratungsbüros erworben werden. Die TETEC AG hat hier das Glück, dass sie einen großen Konzern, die Aesculap AG, im Rücken hat."

Übergangsfrist bis 2012

Im Gegensatz zur herkömmlichen pharmazeutischen Industrie, werden Produkte aus der Gewebezüchtung (human tissue engineering medicinal product – hTEP) meist in Universitäten und Forschungslaboren entwickelt. Häufig gliedern sich kleinere Start-up-Unternehmen aus, die bisher die Produkte nach GMP-Richtlinien produziert und vertrieben haben. Eine Zulassung der Produkte war bisher nicht nötig. Doch bis zum Jahr 2012 müssen sich alle hTEPs, auch die bisher im Umlauf befindlichen, einem Zulassungsverfahren durch die EMEA unterziehen. Nationale Zulassungsverfahren sind ausgeschlossen. „Dies kann dazu führen, dass zahlreiche Produkte ab 2012 vom Markt verschwinden werden, da viele KMUs es nicht schaffen, die Anforderungen der EMEA in Form einer aufwändigen klinischen Studie im Rahmen des Zulassungsverfahrens zu erfüllen. Davon ist natürlich auch die Versorgung der Patienten betroffen“, so Joseph.

Randomisierte klinische Studien aus ethischer Sicht fragwürdig

NOVOCART 3D® ist eine Kombination aus autologen Knorpelzellen und einer biphasischen, dreidimensionalen kollagenbasierten Matrix. © TETEC AG

Klinische Studien befassen sich mit der Erprobung des Arzneimittels am Menschen und werden nach strengen wissenschaftlichen Regularien durchgeführt. Die Studien sind in vier Phasen unterteilt. Während in der Phase I das Arzneimittel an nur wenigen Probanden besonders auf Nebenwirkungen untersucht wird, wird in Phase II der Blick auf das Therapiekonzept für eine bestimmte Krankheit gerichtet. Die Phase III beinhaltet den signifikanten Wirksamkeitsnachweis und die anschließende Marktzulassung des Arzneimittels. Hierbei werden standardisierte Behandlungsansätze mit dem neuen Therapieverfahren verglichen. Die Auswahl des Behandlungsverfahrens bei dem jeweiligen Patienten erfolgt hier nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung).

„Die randomisierte Studie muss man im Fall eines bereits im Verkehr befindlichen Arzneimittels und dem bereits praktizierten erfolgreichen Therapieverfahren sowohl aus finanzieller als auch aus ethischer Sicht streng hinterfragen", sagt der Biochemiker. Er erklärt dies an einem Beispiel: Die autologe Transplantation von Knorpelzellen (autologe Chrondozytentransplantation - ACT) wird seit 1994 bei fokalen Knorpelschäden unter Verwendung körpereigener Knorpelzellen angewandt. Besonders bei Defekten über vier cm² ist das Verfahren herkömmlichen Behandlungen wie der Mikrofrakturierung und der autologen osteochondralen Zylindertansplantation (OCT) überlegen.

Bei der klassischen ACT wird Knorpelgewebe aus einem wenig belasteten Areal im Kniegelenk entnommen, im Labor weiterbearbeitet und vermehrt. Die so hergestellten Knorpelzellen werden in einer offenen Gelenkoperation in den vorher präparierten Knorpelschaden unterspritzt. Bei der neuen Generation der ACT werden Trägermaterialien verwendet, welche die Transplantation der Zellen vereinfachen. NOVOCART 3D von der TETEC AG ist zum Beispiel ein solches Arzneimittel. Bei der trägergekoppelten ACT tritt die sekundäre Transplantathypertrophie als unerwünschte Nebenwirkung sehr selten auf. Diese Nebenwirkung ist jedoch eine häufig auftretende Komplikation und Nebenwirkung bei der klassischen ACT, die in einer zweiten aufwändigen Operation beseitigt werden muss. „Obwohl das optimale Verfahren der trägergekoppelten ACT seit Jahren in vielen europäischen Ländern angewandt wird, könnte die Verkehrsfähigkeit des nebenwirkungsfreieren Arzneimittels durch die neue Verordnung und den sich daraus ergebenden zusätzlichen Anforderungen seitens der EMEA verloren gehen", erklärt Joseph. Die möglicherweise geforderte randomisierte klinische Studie, in der die neue Generation der ACT mit einem dreidimensionalen Trägermaterial gegen ein herkömmliches chirurgisches Verfahren geprüft wird, ist problematisch und mit ethischen Grundsätzen nicht zu vereinbaren. Hier wird zudem die Wirksamkeit eines Arzneimittels mit einem chirurgischen Verfahren verglichen.

Das Transplantat wird entsprechend der Defektform passgenau zugeschnitten und in den Defekt hineingelegt. Die Knorpelzellen werden in der schwammartigen Matrix in den Defekt gelegt und über die fest verbundene, abdeckende Membran im Defekt gehalten und gegenüber dem Gelenk geschützt.
Das Transplantat wird entsprechend der Defektform passgenau zugeschnitten und in den Defekt hineingelegt. © TETEC AG
Die NOVOCART 3D Matrix wird in das Knorpelgewebe eingesetzt und mit sich auflösendem Nahtmaterial fixiert.
Die NOVOCART 3D Matrix wird mit sich auflösendem Nahtmaterial fixiert. © TETEC AG

Ein Ausweg für deutsche Unternehmen

Joseph kann jedoch von einem möglichen Ausweg für die deutschen Unternehmen berichten. Im Rahmen der 15. AMG-Novelle wird die Möglichkeit einer nationalen Genehmigung dieser Produktgruppe durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) formuliert. Momentan kann davon ausgegangen werden, dass die 15. AMG-Novelle noch in dieser Legislaturperiode verabschiedet wird. Beim PEI könnte sich auch ein nationales Beratungsbüro etablieren, das insbesondere für kleine und mittlere Unternehmen eine Anlaufstelle für regulatorische und Erstattungsfragen wäre. „Dies ist jedoch alles noch in der Vorbereitung und in einer frühen Phase“, berichtet Joseph.

Eine Lösung des Problems könnte auch die Berücksichtigung der bisher bekannten klinischen Beobachtungen eines solchen Therapieverfahrens ergeben. Leider haben momentan jedoch diese Anwendungsbeobachtungen (AWB) nur die Funktion von zusätzlichem wissenschaftlichem Erkenntnismaterial und können eine klassische klinische Prüfung nicht ersetzen. Gegen diese starre Betrachtung regt sich aber weltweit der Widerstand. So hat das britische Institut NICE (National Institute for Clinical Excellence) festgehalten, dass der Stellenwert von AWB aufgewertet werden soll und diese sogenannten „real life datas“ den tatsächlichen Wirksamkeitsbeschreibungen näher kommen als klassische klinische Prüfungen. Auch eine Verlängerung der Übergangsfrist für bereits im Markt befindliche Produkte, könnte - nach Josephs Worten - weiterhelfen. Schließlich müssen nun die Reaktionen der Politik auf die Zweifel zahlreicher Institutionen und Verbände abgewartet werden. Dass bald weitere Leitfäden für das Vorgehen mit den Arzneimitteln für neuartige Therapieverfahren vorgestellt werden, bleibt zu hoffen. Eine weitere Überregulierung, insbesondere im Bereich des autologen Tissue Engineerings, sollte aber verhindert werden.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/tissue-engineering-unternehmen-vor-den-huerden-der-eu