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Todeskuss für die Zelle

Prof. Dr. Peter Krammer am Deutschen Krebsforschungszentrum hat maßgeblich zur Aufklärung der apoptotischen Signalwege in normalen und malignen Zellen beigetragen. Dabei hat er neue Ansätze zur Behandlung von Krankheiten entwickelt, bei denen die Regulation der Apoptose gestört ist.

Prof. Dr. Peter Krammer © Deutsches Krebsforschungszentrum

Es ist ein besonderes Vergnügen, Vorträge von Prof. Peter Krammer über den programmierten Zelltod zu hören. Es erinnert an einen Krimi, wenn er über den „Selbstmord der Zelle"spricht, über den „Todeskuss", den die Zelle erhält, indem sich CD95L (der „Todesligand") an seinen Rezeptor bindet. Aber Krammer versteht es darüber hinaus, die hoch komplexen Signalwege der Apoptose, zu deren Verständnis er selbst entscheidend beigetragen hat, in einer für den Laien verständlichen und faszinierenden Weise zu vermitteln.

Apoptose vs. Nekrose

Der Begriff „Apoptose" als aktives kontrolliertes Zelltod-Programm im Gegensatz zur „Nekrose", einer passiven Form des Zelltodes, geht auf einen Artikel von Kerr et al. zurück („Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics", Br. J. Cancer 26, 239 ff., 1972). Aber schon etwa 2.400 Jahre zuvor benutzte Hippocrates von Kos das Wort zur Beschreibung von Wundbrand-Gewebsresten in den Bandagen bei der Behandlung von Verletzungen - damit beschrieb er bereits exakt eine physiologische Form des Zelltodes („apoptosis" meinte ursprünglich das Laubabwerfen der Bäume im Herbst).

Künstlerische Darstellung einer apoptotischen Zelle, gemalt von dem Yale-Studenten Alex Marzuka, der das Bild in einer Auktion zugunsten von Knochenmarksspenden verkaufte. © theyaledoc.files.wordpress.com

Während es bei nekrotischen Vorgängen zum Aufplatzen von Zellen und Freisetzen lysosomaler Enzyme und in der Folge zu Entzündungen kommt, werden bei der Apoptose Zellen nach einem festgelegten kontrollierten Programm beseitigt, ohne dass es zu Entzündungen kommt: Die Zellmembran bleibt erhalten, das Zellvolumen wird durch membranumschlossene Ausstülpungen und Abschnürungen verringert. Diese apoptotischen Körperchen werden von Fresszellen erkannt, aufgenommen und abgebaut. Bereits vorher kommt es zur Kondensation des Chromatins, DNA-Degradation und Fragmentierung des Zellkerns. Zu den biochemischen Prozessen während der Apoptose gehören die Aktivierung von Endonukleasen und die Aktivierung von Cysteinproteinasen, die als Caspasen bezeichnet werden.

Bei vielen entwicklungsphysiologischen und pathologischen Prozessen spielt die Apoptose eine zentrale Rolle. Schon während der Embryogenese müssen überflüssige Zellen und Gewebe eliminiert werden. Klassisches Beispiel sind die Schwimmhäute zwischen Fingern und Zehen beim menschlichen Fötus, die später eingeschmolzen werden. Doch auch beim Erwachsenen müssen jeden Tag Millionen von Zellen ausgemerzt werden; wie z. B. Erythrozyten oder die Zellen der Darmschleimhaut. Kommt es bei den hoch komplexen, apoptotischen Signalwegen zu Fehlern, sind schwere Krankheiten die Folge. Bei AIDS, Herzinfarkt, Schlaganfall, Parkinson und Alzheimer beobachtet man zu viel Zelltod-Aktivität. Zu wenig Apoptose hingegen ist ein Kennzeichen von Krebs- und Autoimmunkrankheiten.

Extrinsischer und intrinsischer Signalweg

Es gibt einen extrinsischen (durch den Todesrezeptor vermittelten) und einen intrinsischen (durch Mitochondrien vermittelten) Apoptose-Signalweg, die miteinander gekoppelt sind. Krammer und seine Mitarbeiter am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben bei der Erforschung beider Signalwege Pionierarbeit geleistet. Sie zeigten, dass sich nach Bindung des Todesliganden an den CD95-Todesrezeptor innerhalb von Sekunden in der Zellmembran ein „Death-Inducing Signaling Complex" (Zelltod-induzierender Signalkomplex, DISC) aus mehreren CD95-Rezeptoren, Adapterproteinen und Caspasen bildet, die ihrerseits proteolytisch aktiviert werden und eine Caspasen-Kaskade im Zellinnern auslösen.

"Death-Inducing Signaling Complex" (DISC) © DKFZ

Letzten Endes werden sogenannte Exekutions-Caspasen (zum Beispiel Caspase 3) aktiviert, die „Todessubstrate" spalten, welche zum Zelltod führen. Der intrinsische Signalweg wird durch verschiedene pro-apoptotische und anti-apoptotische Proteine moduliert, die an den Mitochondrien angreifen. Bei der Aktivierung dieses Signalweges schütten die Mitochondrien Cytochrom c aus, worauf ein als Apoptosom bezeichneter Proteinkomplex gebildet wird, an dem die Caspase 9 aktiviert wird, die ihrerseits die Exekutions-Caspase 3 aktiviert und Apoptose auslöst.

Krammer war Mitgründer (und ist heute Wissenschaftlicher Berater und Mitglied im Beirat) des biopharmazeutischen Unternehmens Apogenix. Apogenix entwickelt neuartige Medikamente, die ihre Wirksamkeit über die gezielte Beeinflussung der Apoptose-Signalübertragungswege entfalten. In Krammers Labor wurde ein humanes Fusionsprotein konstruiert, das den Todesliganden CD95L abfängt und den extrinsischen Signalweg blockiert. Es wird von Apogenix zu einem Medikament entwickelt, das bei Krankheiten, die durch ein Übermaß an Apoptose gekennzeichnet sind, eingesetzt werden kann. Der aus dem extrazellulären Teil des CD95-Rezeptors und einem Fc-Fragment von Antikörpern gebildete Wirkstoff wird derzeit zur Verhinderung der akuten „Graft-versus-Host-Disease" (Transplantat-Wirt-Reaktion) - einer oft tödlich verlaufenden Immunabwehrreaktion bei Transplantationen - entwickelt. Die klinische Phase-I-Studie wurde im Mai 2009 erfolgreich abgeschlossen.

Ein selektives Krebsmittel aus traditioneller medizinischer Medizin

Scutellaria baicalensis, Baikal-Helmkraut © Chinese Medicine News

Bei der Suche nach Pflanzeninhaltsstoffen, welche die Apoptose beeinflussen können, entdeckte Dr. Min Li-Weber, eine Mitarbeiterin von Krammer, in einer Heilpflanze der traditionellen chinesischen Medizin einen Wirkstoff, der bei Leukämiezellen (malignen T-Zellen) Apoptose auslöst, bei gesunden T-Lymphozyten aber so gut wie keine Wirkung hat. Es handelt sich um ein Flavonoid aus der Wurzel eines Lippenblüters, des Baikal-Helmkrauts Scutellaria baicalensis (chinesisch: huang qin). Die Heidelberger Forscher haben den molekularen Wirkmechanismus der aktiven Substanz, Wogonin (5,7-Dihydroxy-8-methoxyflavon; chinesisch: han huang qin su) aufgeklärt.

Wogonin - Strukturformel © DKFZ

Wogonin induziert in den Krebszellen eine Caspase-abhängige Apoptose über den intrinsischen Mitochondrien-Signalweg in einer dosisabhängigen Weise. Vom Komplex I (NADH-Dehydrogenase) der mitochondrialen Atmungskette wird durch Wogonin in den Leukämiezellen Wasserstoffperoxid in viel stärkerem Maße freigesetzt als in normalen T-Zellen. Das Peroxid löst eine Kalziumantwort aus, durch die die Reaktionskaskade der Apoptose in Gang gesetzt wird.

In präklinischen Experimenten konnte gezeigt werden, dass bei immundefizienten Mäusen, die Xenotransplantate einer menschlichen Leukämie-Zelllinie trugen, eine Behandlung mit Wogonin zu einer dramatischen Rückbildung des Tumors führte, ohne dass erkennbare toxische Effekte bei den Mäusen gefunden wurden. Diese Ergebnisse sind so überzeugend, dass nun Wogonin als Kandidat für ein neues Therapeutikum bei Leukämie-Erkrankungen weiter entwickelt werden soll.

Prof. Dr. med. Peter Krammer

Peter Krammer wurde nach dem Medizinstudium und dem Medizinischen Staatsexamen Mitarbeiter des großen dänischen Immunologen Niels Jerne (der 1984 für seine Theorie der natürlichen Selektion von Antikörpern den Medizin-Nobelpreis erhielt) am Basel Institut für Immunologie. Anschließend arbeitete er am Freiburger Max-Planck-Institut für Immunologie bei Prof. Otto Westphal und Prof. Klaus Eichmann, mit dem er 1976 an das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg ging. Dort leitete er die Abteilung für Immungenetik und seit 1990 als Geschäftsführender Direktor das Institut für Immunologie und Genetik. Seit 1993 ist er zudem Sprecher des Forschungsschwerpunktes Tumorimmunologie am DKFZ. Zwischenzeitlich arbeitete Krammer als Gastprofessor am Dept. of Microbiology der University of Texas, S.W. Medical School, in Dallas, USA, sowie als Gast im Labor des Genetikers Prof. Albrecht Sippel, Gründungsdirektor des Zentrums für Molekulare Biologie Heidelberg.

Für seine wegweisenden Forschungen, die in mehr als 376 Artikeln publiziert worden sind (Zählung nach PubMed vom Juli 2009), wurde Krammer mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet, darunter dem Robert-Koch Preis, dem Deutschen Krebspreis, dem Kitasato-Behring-Preis dem Avery Landsteiner-Preis, dem Ernst-Jung-Preis und dem Lautenschläger-Forschungspreis der Universität Heidelberg. Er erhielt den ersten Preis der International Cell Death Society und wurde mit dem „Career Award" der European Cell Death Organization (ECDO), die jetzt am 23.-26. September 2009 ihre 17th Euroconference on Apoptosis in Paris durchführt, ausgezeichnet.

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