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Tübinger Forscher wollen virale Überlebensstrategien durchkreuzen

Rund zwei Drittel aller Menschen tragen das JC-Polyomavirus in sich. Das normalerweise harmlose Virus kann bei immungeschwächten Patienten die körpereigene Abwehr austricksen und eine tödliche Gehirninfektion auslösen. Ein internationaler Forscherverbund hat nun einen Weg gefunden, das Immunsystem wieder scharf zu machen, um das Virus zu bekämpfen.

Ebenso schön wie gefährlich: Mikroskopische Aufnahme eines Polyomavirus mit seinen Hüllproteinen. © IFIB, Universität Tübingen

„Das Gehirn löst sich regelrecht auf", beschreibt Prof. Dr. Thilo Stehle das Vernichtungswerk des JC-Polyomavirus, wobei JC für John Cunningham steht, bei dem das Virus Anfang der 70er-Jahre erstmals isoliert wurde. Das JC-Polyomavirus ist normalerweise harmlos. Die meisten infizierten Menschen bekommen zeitlebens nichts von ihrem Bewohner mit – in jedem Dritten führt das Virus ein Schläfer-Dasein im Nierenepithel. Bei stark immungeschwächten Patienten kann das Virus jedoch über einen noch nicht bekannten Mechanismus aktiviert werden und eine Gehirninfektion namens Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) auslösen. Stehle leitet das Interfakultäre Institut für Biochemie, kurz IFIB, an der Universität Tübingen und erforscht seit Jahren die Lebensweise des JC-Virus und ähnlicher Polyomaviren, um neue Strategien zu ihrer Bekämpfung zu finden.

Bei HIV-Infizierten und bei Patienten, die zum Beispiel bei Krebs oder Multipler Sklerose (MS) immunabschwächende Medikamente bekommen, wird das Virus in vielen Fällen reaktiviert. „Bei Natalizumab, einem Antikörper zur MS-Therapie, gibt es einen klaren Link zwischen der Medikamentengabe und der Entwicklung von PML", sagt Stehle. In einem Konsortium, das seit sieben Jahren von den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) gefördert wird, hat das Stehle-Team mit Kollegen der US-Universitäten Yale und Brown viele neue Erkenntnisse über das JC-Virus gesammelt. Diese münden nun in einen vielversprechenden Therapie-Ansatz. Stehle und sein Team haben schon 2010 mit der Strukturbestimmung des Virus bis in die atomare Auflösung wesentlich dazu beigetragen. „Wir konnten damals zeigen, dass das Virus hochspezifisch den Fünffachzucker Sialinsäure auf der Oberfläche seiner Wirtszellen erkennt und darüber andockt. Das war der Ausgangspunkt für die jetzigen, in Kooperation mit Wissenschaftlern des Universitätshospitals Zürich und der Firma Neurimmune durchgeführten Arbeiten", so Stehle.

Virusmutationen leiten die Aktivierung zum brandgefährlichen Erreger ein

Die Tübinger Gruppe konnte die Bindungsstelle des JC-Polyomavirus an seine Wirtszelle bin ins Detail aufklären. Die gelbe Molekülstruktur zeigt die Zuckerreste auf der Oberfläche der Wirtszelle, die in der Bindungstasche von Virusprotein umhüllt werden. © IFIB, Universität Tübingen

Von Virusseite aus wird der Kontakt zur Wirtszelle über die Hüllproteine VP1 vermittelt, die den größten Teil der gesamten viralen Proteinmenge ausmachen. Solange das Virus normale Hüllproteine aufweist, bleibt die Bindung an die Wirtszelle bestehen, ohne dass diese zerstört wird. Ähnlich dem HI-Virus ist das JC-Polyomavirus jedoch in der Lage zu mutieren und seine Hüllproteine zu verändern. Diese Mutationen betreffen gehäuft die Bindungsstellen für die Sialinsäure. Das führt vermutlich dazu, dass sich das Virus besonders leicht von seiner Wirtszelle in der Niere lösen und durch den Körper wandern kann. Hier sollte eigentlich das Immunsystem auf den Plan treten und das Virus unschädlich machen. Bei immungeschwächten Menschen kann das Immunsystem den krankheitsauslösenden mutierten Viren jedoch nichts entgegensetzen. „Wie das Virus auf molekularer Ebene funktioniert und mit welchen Tricks es der Immunantwort entgeht, ist noch unbekannt", so Stehle. Fest steht: Gelangt das Virus ins Gehirn, kann es dort an noch unbekannte Rezeptoren binden, was zur Zerstörung der Zellen führt, die das Myelin für die Umhüllung der Nervenzellen bilden. In der Folge sterben die Gehirnzellen weiträumig ab und noch dazu sehr schnell. „Die meisten Patienten sterben innerhalb eines Jahres", bestätigt Stehle.

Auf die Fährte zur Entwicklung einer Therapie brachte die Forscher die Analyse des Blutes von PML-Überlebenden. Sie haben spezielle Antikörper in ihrem Blut, die mittlerweile gut charakterisiert sind und nun den Ausgangspunkt für eine therapeutische Impfung bilden sollen. „Der Antikörper bindet wahrscheinlich an eine entscheidende Stelle in der Nähe der Sialinsäure-Bindungstasche. Wir haben nun das Design eines Antikörpers zum Ziel, der möglichst alle mutierten Viren und auch das Wildtyp-Virus erkennt und so besonders effizient wirkt. Schon in ein paar Jahren könnte solch ein optimierter Antikörper für die Therapie zur Verfügung stehen", ist Stehle zuversichtlich.

Breit wirkender Antikörper gegen die ganze Virusfamilie gesucht

Prof. Dr. Thilo Stehle hat in Chemie promoviert und anschließend über zehn Jahre in Harvard geforscht, bevor er nach Tübingen kam. Hier leitet er seit 2005 das Interfakultäre Institut für Biochemie, kurz IFIB. © IFIB, Universität Tübingen

Er denkt auch schon weiter, denn seine Gruppe erforscht noch andere Viren aus der Gruppe der Polyomaviren, die eine ähnlich zerstörerische Wirkung entfalten können. „Das BK-Polyomavirus zum Beispiel ist für Nierenerkrankungen verantwortlich, die ebenfalls mit großflächigen Läsionen einhergehen. Wenn wir Glück haben, finden wir Antikörper, die beide Viren erkennen und stoppen können", so der Forscher. Der Grundstein für weitere Erfolge ist mit der erfolgreichen internationalen Zusammenarbeit jedenfalls gelegt.

Während sich die Virologen der Brown University in Providence vor allem um die Assay-Entwicklung kümmern und die Genetiker in Yale die Replikationsmaschinerie der Viren erforschen, hat Stehle in Tübingen das Know-how und die Ausstattung zur molekularbiologischen Produktion der Viren und die Aufklärung der Virenstruktur mitsamt ihrer Bindungspartner. Stehle kann in größerem Umfang Virus-Kristalle züchten und damit Röntgenstruktur-Analysen durchführen. Außerdem hat er durch Kooperation mit dem Tübinger Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie auch die Möglichkeit, mithilfe spektroskopischer Untersuchungen die Bindung des Virus an Liganden in Lösung zu untersuchen.

Eine echte Herausforderung ist der Aufbau von Glykan-Testsystemen für Bindungsanalysen zwischen Virus und Wirtszellen. Entscheidend ist der Zuckerrest, denn Sialinsäure ist nicht gleich Sialinsäure. Das Molekül muss auf die richtige Weise geknickt sein, damit die Erkennung der viralen Bindungsstelle funktioniert. „Den Zucker richtig herzustellen, ist chemisch schwierig, und es gibt nur wenige Gruppen weltweit, die das beherrschen. Eine davon sitzt in England und ist unser Kooperationspartner", sagt Stehle. Die Forschungspartner an der Universität in Zürich tragen ebenfalls zu den Arbeiten bei. „Die Kooperation mit Zürich ist relativ neu. Unsere Daten wurden dadurch in ein neues Licht gesetzt und wir konnten zeigen, dass nicht alle Viren bei Immunsuppression aktiviert werden, wenn auch noch nicht klar ist, warum. Alles in allem", fasst Stehle zusammen, „ist es ein Traum in der Strukturbiologie, den gesamten Weg von der Erkennung eines Angriffsortes für Wirkstoffe bis zur Entwicklung einer Therapie mitzugehen". Und diesen Traum leben er und seine Mitarbeiter gerade in Sachen Polyomaviren.

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