zum Inhalt springen
Powered by

Ulmer AIDS-Forscher auf der Suche nach dem Erfolgsgeheimnis des AIDS-Erregers Typ M

Was die Gruppe M des Humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) pandemisch gemacht hat und was sie dazu befähigt hat, sich besonders gut an das menschliche Immunsystem anzupassen, konnte der renommierte Ulmer AIDS-Forscher Frank Kirchhoff 2009 plausibel erklären. In einer jüngst veröffentlichten Arbeit hat sein Team mit Kollegen aus dem In- und Ausland die seltene Gruppe N von HIV-1 unter die molekularbiologische Lupe genommen und mit der Gruppe M von HIV-1 verglichen. Aus deren molekularen Unterschieden lässt sich, so Kirchhoffs Hoffnung, die evolutionäre Anpassung des erfolgreichen HIV-1 M rückverfolgen.

Dieser wie den vorherigen Arbeiten Kirchhoffs liegt die These zugrunde, dass die unterschiedliche Ausbreitung der ursprünglich von Schimpansen oder Gorillas stammenden vier HIV-1-Gruppen (M, N, O, P) das Ergebnis einer unterschiedlichen Anpassung an den menschlichen Wirt ist. Der Haupterreger vom Typ M wurde etwa 1940 von einem Schimpansen auf den Menschen übertragen und ist größtenteils verantwortlich für die mittlerweile 60 Millionen Infizierten. Auf gerade einmal ein Dutzend Fälle ist der ebenfalls von Schimpansen übertragene HI-Virus vom Typ N beschränkt. Bis auf einen Fall stammen alle mit dem AIDS-Erreger vom Typ N Infizierten aus Kamerun. Die HI-Viren des Typs O und P sind phylogenetisch näher mit den Affen-Viren im Gorilla verwandt. HIV-1 Typ O hat bislang einige zehntausende Personen befallen, ausschließlich in Kamerun und angrenzenden Ländern, während der HI-Virus vom Typ P bislang nur in zwei Personen aus Kamerun entdeckt wurde.

HIV-1-Stämme des Typs M haben voll funktionsfähiges Vpu-Protein

Erstautor Dr. Daniel Sauter. © Uni Ulm

Pandemische HIV-1-Stämme des Typs M haben ein voll funktionsfähiges Vpu-Protein im Menschen entwickelt. Dieses virale Protein kann sowohl den Restriktionsfaktor Tetherin (BST2) ausschalten als auch den primären Rezeptor CD4 abbauen. Das 80 bis 82 Aminosäuren kleine virale Transmembranprotein Vpu besitzt womöglich weitere Funktionen. Das sei typisch für Retroviren wie HIV, die aufgrund ihrer großen Variabilität Multi-Tasking-Werkzeuge entwickeln, womit alles, was in der Zelle für das Virus ungünstig ist, abgebaut oder verändert werde, so Kirchhoff. Tetherin und CD4 scheinen jedoch die wichtigsten Widersacher von Vpu zu sein. „Man kann genau zeigen, welche Aminosäuren dafür verantwortlich sind, dass Tetherin und Vpu direkt aneinander binden können."

Bei den HIV-1 des Typs N war die Situation etwas „absonderlich", weil diese Erreger zwar eine gewisse Anti-Tetherin-Aktivität erlangt, aber die Fähigkeit verloren haben, CD4 abzubauen. Dies war Ausgangspunkt und Anlass für die Ulmer Forscher, die N-Gruppe mit der M-Gruppe auf ihre molekularen Unterschiede hin zu vergleichen.

In der in PLOS Pathogens veröffentlichten Arbeit untersuchte Kirchhoffs Team acht HI-Viren des Typs N im Hinblick auf ihr Vpu-Protein. Vpu-Proteine der N-Gruppe können gut mit Tetherin interagieren, dank eines Austausches von vier Aminosäuren im Transmembranbereich. Trotz dieser Anpassung entwickelt der Erreger vom Typ N aber nur eine eingeschränkte Anti-Tetherin-Aktivität, weil es ihm misslingt, weitere Akteure des Immunsystems (CD4, NTB-A und CD1d) abzubauen. Diese funktionalen Mängel führen die Forscher auf den Austausch von Aminosäuren im Bereich des Zytoplasmas zurück. Dadurch werden Bindungsstellen unterbrochen mit der Folge, dass sich das Vpu-Protein des Typs N in der Zelle falsch lokalisiert und/oder den Ubiquitin-Ligase-Komplex nicht aktiviert, um den Abbau von Tetherin einzuleiten. In den HI-Viren des Typs M hingegen waren die Sequenzen in dieser Region hoch konserviert.

HIV-1 Typ N zeigt vollen Tetherin-Antagonismus

Als Kirchhoffs Team die Studie fast beendet und geklärt hatte, warum es diese funktionellen Unterschiede gibt, tauchte 2011 der „Pariser“ Patient auf. Nach einem Aufenthalt im westafrikanischen Togo war bei dem 57-Jährigen in Paris eine frische HIV-Infektion festgestellt worden - und zwar mit der Virengruppe N. Bis dahin waren nur rund ein Dutzend Infektionen dieses Typus bei Patienten aus Kamerun bekannt. Grund genug für die Ulmer, dieses Virus näher zu untersuchen und in die Studie mit aufzunehmen.

Die Untersuchungen des HIV-1 Typ N aus Togo brachte ein überraschendes Ergebnis: „Nach Mutationen im Erbgut war dieser AIDS-Erreger vom Typ N in der Lage, Tetherin genauso wirksam auszuschalten wie Viren der Gruppe M“. Möglicherweise handelt es sich um einen Einzelfall. In den kommenden Jahren müsse beobachtet werden, ob sich Infektionen mit HIV-1 N häufen. Ungeachtet dessen weist der Pariser Fall darauf hin, dass sich HIV-1 Typ N weiter an seinen potenziellen Wirt, den Menschen, anpasst. Das gilt vor allem für das Vpu-Protein und seine Fähigkeit, Tetherin von der humanen Zelloberfläche zu entfernen.

Viren von Typ N haben Potenzial zu größerer Fitness

„Natürlich können auch andere Erregertypen mutieren, also etwa Typ O oder P, und so eventuell zu vermehrten Infektionen führen", sagt Daniel Sauter, der Erstautor der Studie. Aggressiver als der bereits weltweit verbreitete HI-Virus Typ M seien sie aber nicht. Mit ihrer Anti-Tetherin-Wirkung könnten die Viren vom Typ N zur Entstehung viraler Varianten führen und damit Viren mit größerer Robustheit respektive Fitness hervorbringen. Unklar ist aber weiterhin, was dazu führt, dass die Anti-Tetherin-Aktivität in den Vpu-Proteinen der Viren vom Typ N nur mäßig ist, und warum deren Fähigkeit zum Abbau von CD4 verloren ging. Unklar ist auch, ob Vpu-Proteine des Typs N ebenso wie die der pandemischen Gruppe M weitere Proteine der viralen Abwehr (NTB-A und CD1) schwächen können.

Wissen unter Vorbehalt

Prof. Dr. Frank Kirchhoff, international renommierter AIDS-Forscher. © Uni Ulm

So plausibel die Erkenntnisse auch sein mögen, Kirchhoff weiß nur zu gut, dass sich seine Ergebnisse wegen fehlender Modelle nicht kausal erhärten lassen. Es lassen sich Unterschiede zwischen den Virus-Gruppen finden. Und sofern diese Unterschiede eine plausible Erklärung für die Ausbreitung liefern, kann man spekulieren. Zwar gilt Kirchhoffs Entdeckung, dass das Vpu-Protein der Gruppe M anders als das der anderen Erregergruppen voll funktionsfähig ist, als plausibler Grund. Dennoch diktiert die Vorsicht dem Ulmer Biologen Schlussfolgerungen wie diese: „Wie wichtig dies für die Verbreitung war, lässt sich nur abschätzen.“

Der Ulmer Forscher spekuliert natürlich auch darüber, ob ein Faktor wie das Vpu-Protein, der die Virus-Freisetzung beeinflusst, auch Einfluss auf die Viruslast in Genitalflüssigkeiten haben könnte. In mehr als 90 Prozent der Fälle wird der Erreger auf sexuellem Weg übertragen. Ganz wichtig für die effektive Ausbreitung des Virus sei es, erklärt Kirchhoff, wie viele Viren sich in Sperma oder Vaginalflüssigkeit befinden. Überprüfen lässt sich das allerdings nur schwer. Dazu müssten Sperma-Proben von mit den Viren Typ M, N, O und P infizierten Männern in Bezug auf die Virusmenge untersucht werden. Dies erfordere große Patientenzahlen, die aber bei seltenen Viren logischerweise nicht vorhanden sind.

Das Tetherin ist die große Hürde

Im Wesentlichen sind Anpassungserscheinungen der Viren das Ergebnis eines Zufalls. Zwar sind Viren im Allgemeinen sehr variabel. Offensichtlich ist es aber nicht so leicht für sie, Teile der menschlichen Immunabwehr wie den Restriktionsfaktor Tetherin auszuschalten. Die Tatsache, dass dies nur einer Gruppe (M) gelungen sei, zeigt nach Kirchhoffs Worten, dass Verwandlungskünstler wie diese Retroviren doch nicht alles können.

Menschen haben eine Reihe von Abwehrmechanismen gegen derartige Viren entwickelt, sagt Frank Kirchhoff. Und das nicht ohne Erfolg: Acht Prozent unseres Genoms sind stillgelegte Retroviren. Stilllegung ist der eine Weg; der andere friedliche Koexistenz. Letzteren beobachten AIDS-Forscher in manchen Affenarten, die mit diesen Viren relativ gut leben, weil diese das Immunsystem nicht so stark aktivieren. „Da das Virus erst kürzlich auf den Menschen übergegangen ist, hat es sich noch nicht so gut angepasst", erläutert Kirchhoff die evolutionäre Dimension. Außerdem sei der Nachteil für die Ausbreitung im menschlichen Wirt nicht so erheblich, weil es bis zur Erkrankung acht bis zehn Jahre dauere.

Wechsel von Nef auf Vpu

Wer wie Frank Kirchhoff den Ursachen der pandemischen Ausbreitung nachgeht, muss stets die Evolution im Auge behalten. Schimpansen, von denen die später pandemischen Viren auf den Menschen übergingen, sind unsere nächsten Verwandten aus dem Tierreich. Die Anpassung der Viren an Schimpansen hat bereits einige Verteidigungsmechanismen, die auch beim Menschen existieren, ausgeschaltet. „Tetherin ist da die Ausnahme, weil die Affen-Immundefizienz-Viren einen bestimmten Faktor benutzen, das sogenannte Nef-Protein, um Tetherin im Affen auszuschalten.“

Im Mensch hingegen - ebenfalls eine Erkenntnis von Frank Kirchhoff - hat das Nef-Protein des Virus die Fähigkeit der Anti-Tetherin-Aktivität verloren. Bei den pandemischen Viren der Gruppe M wechselte die Fähigkeit der Anti-Tetherin-Aktivität auf das Vpu-Protein des Virus. Dieses Eiweiß hat "gelernt", das humane Tetherin zu binden, abzubauen oder zumindest von den Regionen fernzuhalten, in denen das Virus freigesetzt wird.

Vier bis sechs Änderungen gleichzeitig

Die Evolution von HIV-1. Das Schimpansenvirus (SIVcpz) ist wahrscheinlich vor einigen zehntausend Jahren durch Rekombination von SIVs, die man heute in der Rotschopfmangabe und in einigen Meerkatzenarten findet, in einem doppelt infizierten Schimpansen entstanden und anschließend auf Menschen und Gorillas übertragen worden. Nef-vermittelter Tetherin-Antagonismus ist grün, Vpu-vermittelter rot dargestellt. Die gestrichelte Linie zeigt an, dass es unbekannt ist, ob die HIV-1 Gruppe O auf Schimpansen oder Gorillas zurückgeht. © Kirchhoff

Retroviren wie die HI-Viren vervielfältigen ihr Genom durch die Reverse Transkriptase, die ungefähr 10.000-mal mehr Fehler macht als humane Polymerasen. Jedes Virus, das produziert wird, hat im Schnitt mindestens eine Veränderung gegenüber dem Ursprungsvirus. In einem unbehandelten infizierten Patienten, der eine Viruslast von zehn bis hundert Milliarden bei einer viralen Generationszeit von ein oder zwei Tagen hat, spielt sich die „Evolution im Zeitraffer“ ab. So könnte es für das Vpu-Protein wahrscheinlich vier bis sechs Veränderungen gleichzeitig gebraucht haben, um diese Anti-Tetherin-Aktivität auszubilden, spekuliert Kirchhoff.

Man kennt nur sehr wenige Unterschiede zwischen pandemischen und nicht-pandemischen HI-Viren. Sie infizieren die gleichen Zelltypen und besitzen viele ähnliche Eigenschaften. Eine Kausalität lässt sich nicht herstellen. Es bleiben Spekulationen, die man durch Versuche in Zellkultur zu erhärten versucht; ganz selten ergibt sich die Möglichkeit zu ethisch heiklen und darüber hinaus sehr teuren Experimenten am Tiermodell Affe.
 
Weil Viren so variabel sind, unterscheiden sich selbst HIV-1-Stämme auf der Ebene der Aminosäuresequenzen um bis zu 30 Prozent; vergleicht man sie mit den Vorläufern, sind die Unterschiede noch größer. Je nachdem ob man sich konservierte oder variable Bereiche ansieht, gehen die Unterschiede auf bis zu 60 Prozent hoch, sagt Kirchhoff. Sehr viele Austausche und Änderungen haben keine funktionellen Konsequenzen und sind nur "Ausweichmanöver" des Virus vor der Immunantwort. Dies erschwere es beispielsweise aus den 40 bis 50 Unterschieden im Vpu-Protein die eine oder zwei Mutationen zu identifizieren, die Tetherin ausschalten.

Erforschung natürlicher antiviraler Faktoren

Die hohe Mutationsrate aufgrund des extrem fehlerhaften Replikationsprozesses von Retroviren vergrößert die Gefahr, dass HI-Viren gegen Medikamente Resistenzen entwickeln. Deshalb „lohnt es sich, auch die natürlichen antiviralen Faktoren unseres Immunsystems wie das Tetherin näher zu erforschen“. Dafür hat Kirchhoffs Team unlängst Geld vom Europäischen Forschungsrat erhalten. Dieser Ansatz verhält sich gewissermaßen komplementär zu Kirchhoffs Bestreben, in Erfahrung zu bringen, was es diesen Viren ermöglicht, sich effektiv im Menschen auszubreiten. Dieses Wissen könnte vielleicht genutzt werden, um Wege zu finden, die Ausbreitung einzudämmen.

Ein Blick in die aktuelle WHO-Statistik (November 2012) belegt, dass die Arbeit von Forschern wie Frank Kirchhoff und Kollegen von großer Dringlichkeit ist: 25 Millionen AIDS-Tote zählte man in den letzten 30 Jahren, ungefähr 34 Millionen HIV-Infizierte im Jahr 2011, von denen nur knapp ein Viertel therapiert wird. Darüber hinaus führt die WHO in ihrer Statistik für 2011 1,7 Millionen AIDS-bedingte Todesfälle.

Literatur:
Kirchhoff, F.: Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), in: Doerr et al., Medizinische Virologie. Stuttgart 2010, S. 315ff.

Sauter, D. et al.: Human Tetherin Exerts Strong Selection Pressure on the HIV-1 Group N Vpu Protein. PLoS pathogens.https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1003093

Sauter, D., Specht, A., Kirchhoff, F. : Tetherin: Holding on and Letting Go, Cell 141, April 2010, doi: 10.1016/j.cell.2010.04.02

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/ulmer-aids-forscher-auf-der-suche-nach-dem-erfolgsgeheimnis-des-aids-erregers-typ-m