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Urologisches Großprojekt: Zelltherapie für Belastungsinkontinenz

Die erste und bisher einzige klinische Forschergruppe der DFG zum Thema Urologie wird von Tübingen aus koordiniert. Das Team entwickelt eine zellbasierte Therapie zur Regeneration des Harnröhren-Schließmuskels. Kliniker, Life-Science-Wissenschaftler und Ingenieure arbeiten gemeinsam daran, Belastungsinkontinenz damit erstmals ursächlich behandeln zu können.

Im Juli 2012 startete in Tübingen eine DFG-geförderte klinische Forschergruppe (KFO), um eine zellbasierte Therapie für Harninkontinenz zu entwickeln. Genauer gesagt für die Belastungsharninkontinenz, die mitunter auch als Stressinkontinenz bezeichnet wird. Sie entsteht durch Schwäche oder Fehlfunktionen des Harnröhrenschließmuskels. Dieser Sphinkter ist im Extremfall dann nicht einmal geringen körperlichen Belastungen wie Niesen oder Husten gewachsen. In der Folge geht der Harn unwillkürlich ab, was für den Patienten nicht nur äußerst unangenehm ist, sondern auch gesundheitliche Folgen wie Harnwegsinfektionen haben kann. Nun gibt es bereits heute eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten, mit denen das Problem mal mehr, mal weniger gut in Schach gehalten werden kann. Die Palette reicht von Beckenbodengymnastik und Elektrostimulation über medikamentöse Behandlung bis hin zur Implantation von Bändern, Schlingen oder künstlichen Schließmuskeln. Diese Maßnahmen können die Kontinenz zwar oft deutlich verbessern, sie sind jedoch keine ursächliche Behandlung. Genau die soll die „KFO 273“ nun liefern. Dafür stellte die DFG in einer ersten Förderperiode bis Juni 2015 rund 3,4 Millionen Euro zur Verfügung.

Prof. Dr. Wilhelm K. Aicher erforscht das Potenzial von Stammzellen für den therapeutischen Einsatz. © privat

Leiter des interdisziplinären Forscherteams ist Prof. Dr. Wilhelm K. Aicher von der Urologischen Universitätsklinik in Tübingen, deren Ärztlicher Direktor, Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Sprecher der KFO ist. Beteiligt sind auch Gruppen außerhalb des Universitätsklinikums, denn nur mit vereintem Expertenwissen kann das Ziel erreicht werden: Heilungskompetente Zellen, die vom Patienten selbst stammen, sollen in den Schließmuskel integriert werden, um seine Muskelkraft zu stärken und seine Funktion weitestgehend wieder herzustellen. Dafür müssen zunächst die am besten geeigneten Zellen identifiziert werden. Im Fokus der Forscher sind Stammzellen aus dem Knochenmark, der Plazenta und dem Fettgewebe. Sie werden isoliert, aufbereitet und im Labor zu Vorläufer- und Muskelzellen entwickelt. Um zu testen, ob die Zellen und welche sich am besten zu kontraktionsfähigen Muskelzellen entwickeln, werden sie elektrophysiologisch unter die Lupe genommen. Diesen Part übernimmt Prof. Dr. Elke Günther vom NMI Reutlingen mit ihrem Team.

Diffizile Feinarbeit: Lebende Zellen minimalinvasiv im Schließmuskel platzieren

Parallel zur Suche nach den optimalen Zellen wird eine Methode entwickelt, um die Zellen gezielt und schonend im Harnröhrensphinkter zu platzieren. Da dieser nur wenige Millimeter dick ist, ist hier höchste Präzision gefragt. Außerdem sollen die Zellen möglichst nicht eingespritzt, sondern nadelfrei mithilfe eines innovativen Endoskopie-Verfahrens vor Ort abgesetzt werden. Zur Entwicklung dieser Technologie arbeiten die Tübinger Forscher mit der Gruppe um Prof. Dr. Jan Stallkamp vom Stuttgarter Fraunhofer-Institut für Produktionstechnik und Automatisierung IPA zusammen. Um den Erfolg der Bemühungen direkt im Körper sichtbar und verfolgbar zu machen, wird eine neuartige Sensortechnologie entwickelt (Prof. Dr. Oliver Sawodny, Universität Stuttgart) und es werden innovative bildgebende Technologien aus der Tübinger Radiologie dafür angepasst (Prof. Dr. Konstantin Nikolaou). Da Muskelkraft nur dann ausgeübt werden kann, wenn die „neuen“ Zellen auch entsprechende Signale vom Nervensystem erhalten, wird in Kooperation mit einem Team um Dr. Simone Di Giovanni vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) untersucht, wie gut die neuronale Anbindung funktioniert und wie sie gegebenenfalls verbessert werden kann.

Harninkontinenz - ein drängendes Problem: Mit der alternden Bevölkerung wird in den nächsten Jahren eine Zunahme des Krankheitsbildes und damit der Behandlungskosten erwartet. © KFO 273, Tübingen
Inzwischen sind die Arbeiten so gut vorangeschritten, dass die prinzipielle Machbarkeit offensichtlich ist. Entsprechend zuversichtlich arbeitet das Team auf eine zweite Förderperiode hin. „In der Summe aller Teilprojekte sind wir im Zeitplan – auch, wenn sich nicht jede experimentelle Annahme bestätigen ließ“, sagt Aicher. Zunächst hat das Team grundsätzlich untersucht, wie der Schließmuskel auf das Einbringen der Zellen reagiert, ob es womöglich zu Abstoßungen, Entzündungen und Narbenbildungen kommt. „Wir haben humane, im Labor vermehrte Zellen in den normalen, gesunden Schließmuskel appliziert und sehen keine adversen Reaktionen im xenobiotischen Großtiermodell. Die Zellen werden gut vertragen. In nächsten Schritt wollen wir nun im Inkontinenz-Modell zeigen, dass sich der Muskel tatsächlich regenerieren lässt und wir eine Verbesserung der Muskelkraft im Harnröhren-Schließmuskel erreichen“, so Aicher. Die Pläne für die nächste Dreijahresphase sind mit einer gewissen Neuausrichtung der Forschergruppe verbunden. Es sollen zwei neue Teilprojekte integriert werden: Prof. Dr. Katja Schenke-Layland von der Tübinger Frauenklinik will untersuchen, ob sich die Raman-Spektroskopie dazu eignet, den Erfolg der Zelltherapie nachzuverfolgen. „Aus der Chemie kommend ist die Raman-Spektroskopie in der Biologie noch eine relativ neue Methode, jedoch hochinteressant, da sie berührungsfreie Messungen erlaubt. Wir wollen im Rahmen der KFO erforschen, ob wir damit Gewebeareale auf muskelzelltypische Aktivität hin untersuchen können“, erklärt Aicher. Ein Team um PD Melanie Hart, Ph.D., von der Urologischen Universitätsklinik will untersuchen, ob sich die Zellen durch Zugabe von Wachstumsfaktoren noch besser ins Zielgewebe integrieren lassen. Die Faktoren, Zytokine zum Beispiel, sollen dafür in „Microbeads“ verpackt werden. Aus diesen miniaturisierten Wirkstoffreservoirs sollen sie nach und nach in definierter Menge abgegeben werden.

Projektverbund peilt erste Anwendungen noch in diesem Jahrzehnt an

Wenn die DFG wie erhofft eine zweite Förderperiode genehmigt und alles so gut weiterläuft, sollen sich danach eine erste Machbarkeitsstudie und klinische Studien anschließen. In der Ideallinie könnte ab 2018 eine Zelltherapie auf den Weg in die klinische Anwendung gebracht werden. In Hinblick darauf hat das KFO-Team ein COST-Projekt der EU (European Cooperation in Science and Technology) eingeworben. Es ist unter der Leitung von Stenzl 2013 gestartet und dient dem internationalen wissenschaftlichen Austausch über Belastungsinkontinenz, Beckenbodenschwäche und ähnlichen Erkrankungen im Urogenitalbereich. „Vier Jahre lang werden wir unser Wissen und Mitarbeiter mit Partnern aus 16 EU-Ländern austauschen und hoffen, durch den Transfer von Know-how die Projekte noch beschleunigen zu können“, sagt Aicher.

Den aktuellen Stand der Arbeiten stellte das KFO-Team im Rahmen des Wissenschaftlichen Programms zum Jubiläum „50 Jahre Urologie“ in Tübingen vor. Die KFO organisierte ein halbtägiges Symposium am 22. November 2014, bei dem der Einsatz von Stammzellen in der Urologie aus klinischer und wissenschaftlicher Sicht beleuchtet wurde. Das Gesamtprogramm startete am 21. November unter dem neuen Motto „L.I.F.E.“ (Lebensqualität, Intervention, Forschung, Exzellenz), mit dem die Urologische Klinik die Bandbreite ihrer Leistungen und Themen präsentierte. Ein großer Schwerpunkt waren Krebserkrankungen im Bereich Niere, Prostata und Harnblase. Weitere Veranstaltungsblöcke drehten sich um Steinbehandlungen und die Blasenfunktion. Das Jubiläumsprogramm umfasste auch einen Workshop „European Prosthetic Urology“, bei dem es um urologische Implantate und die entsprechenden Technologien für Harnröhre, Penis und Schließmuskeln ging.

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