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Verlust von Dickkopf erhöht die Lernfähigkeit

Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums zeigten, dass das für die Kopfentwicklung in der Embryogenese notwendige Gen Dickkopf bei Mäusen die Regeneration von Nervenzellen im Hippocampus verhindert. Damit verringert sich auch mit fortschreitendem Alter die Lernfähigkeit. Bei Blockierung des Dickkopf-Gens bleiben die kognitiven Leistungen der Tiere bis ins hohe Alter erhalten.

„DKFZ-Forscher finden Ursache für Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit im Alter.“ Diese Meldung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) vom 8. Februar 2013 lässt aufhorchen. Zunächst bezieht sie sich aber auf Beobachtungen bei der Maus – ein Rezept zur Erhaltung geistiger Frische für Menschen hohen Alters ist noch in weiter Ferne.

Neurale Stammzellen und ihre Effektoren

Professor Dr. Ana Martin-Villalba, Molekulare Neurobiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum. © DKFZ

Kognitive Fähigkeiten des Gehirns wie räumliches Lernverhalten und die Umwandlung von Kurzzeit-Erinnerungen in Langzeitgedächtnis erfolgen im Hippocampus, einer besonderen, an die Gestalt eines Seepferdchens erinnernde Struktur der Großhirnrinde. Wie im Mausmodell gezeigt werden konnte, sind zwei Prozesse daran beteiligt, die beide mit zunehmendem Alter stark zurückgehen: die Synaptogenese und die Neurogenese. Bei der Synaptogenese werden zwischen den Neuronen neue Synapsen gebildet. Die Konsolidierung dieser Synapsen durch häufige Nutzung führt über sogenannte Interneuronen zur Speicherung des Langzeitgedächtnisses im Großhirn; im anderen Falle werden die Synapsen wieder abgebaut, denn die Zellen überleben nur, wenn sie miteinander kommunizieren. Neben diesem Prozess der synaptischen Plastizität gibt es die Neuentstehung von Neuronen aus neuralen Stammzellen bzw. Vorläuferzellen (NPCs, „neural progenitor cells“). Im erwachsenen Gehirn ist eine kontinuierliche Neurogenese auf zwei Regionen beschränkt, den Hippocampus und die Subventrikularzone der lateralen Ventrikel. Bei Hirnerkrankungen können NPCs zur Reparatur des Gehirns aktiviert werden; eine Überaktivierung dieser Zellen aber kann zur Tumorbildung führen.

Die Lage des Hippocampus im menschlichen Gehirn. © IZN, Universität Heidelberg

„Im Alter nimmt die Produktion neuer Nervenzellen drastisch ab. Das gilt als eine der Ursachen für das Nachlassen der Merk- und Lernfähigkeit“, erklärte Prof. Dr. Ana Martin-Villalba. Die Neurowissenschaftlerin und ihr Team in der Abteilung Molekulare Neurobiologie des DKFZ untersuchen die molekularen Ursachen für das Nachlassen der Neurogenese im Hippocampus. Ob die NPCs im Ruhezustand verharren oder aktiviert werden, ob sie sich zu Neuronen oder Astrocyten (Nährzellen) differenzieren, hängt von Signalmolekülen in der Umgebung der Stammzellen ab. Als einen dieser Faktoren hatten Martin-Villalba und ihre Mitarbeiter 2009 den Rezeptor CD95 identifiziert.

Dieses Protein, das von Prof. Dr. Peter Krammer am DKFZ und anderen als ein „Todesrezeptor“ - ein Schlüsselprotein im Signalweg zum programmierten Zelltod (Apoptose) - entdeckt worden war, nimmt in verschiedenen Zellen unterschiedliche Aufgaben wahr. So spielt CD95 im gesunden und durch Blutarmut geschädigten Gehirn eine entscheidende Rolle beim Überleben von Stammzellen und ihrer Differenzierung in unterschiedliche Zelllinien. Bei Zellen des Glioblastoms, eines bösartigen Hirntumors, ist CD95 ein Hauptauslöser für die Wanderung und Invasion der Krebszellen.

Die Aktivität der Stammzellen wird durch den Wnt/β-Catenin-Signalweg gesteuert, der auch bei der Embryonalentwicklung des Gehirns und anderen Entwicklungsprozessen eine wichtige Rolle spielt. Die Wnt-Gene kodieren für sekretorische Lipoproteine, die an einen Transmembran-Rezeptor andocken und eine Signalkaskade auslösen, die über Transkriptionsfaktoren die Neurogenese fördert. Jetzt fanden die Heidelberger Forscher, dass ein anderes, antagonistisch zu Wnt wirkendes Signalprotein, genannt „Dickkopf-1“ (DKK-1), die Bildung neuer Nervenzellen verhindert.

Das Dickkopf-1-Gen

Prof. Dr. Christof Niehrs. © DKFZ

Dieses Protein war 1998 von Prof. Dr. Christof Niehrs, Abteilung Molekulare Embryologie am DKFZ, bei der Erforschung von Genen, die bei der Embryonalentwicklung von Wirbeltieren eine Rolle spielen, entdeckt worden. Als Untersuchungsobjekt dienten befruchtete Eizellen und frühe Entwicklungsstadien des Krallenfrosches. Besonders interessierte Niehrs eine Region im Keim, die nach ihrem Entdecker Spemann'scher Organisator genannt wird und das Potenzial hat, nach Transplantation neue Organe und sogar einen ganzen Embryo zu induzieren.

Durch Transplantation von Dickkopf-Genen in Krallenfrosch-Embryonen entstehen sekundäre Köpfe (A). Schaltet man das Dickkopf-Protein mit Antikörpern aus, kommt es zu Fehlbildungen (C); Kontrolle (B). © Niehrs, Universität Heidelberg

Der Entwicklungsbiologe Hans Spemann hatte für diese Pionierarbeiten 1935 den Nobelpreis erhalten; die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen konnten aber erst durch die moderne Evo-Devo-Forschung erhellt werden. Bei der Untersuchung des Spemann’schen Organisators fanden Niehrs und sein Team ein Gen, das bei übermäßiger Aktivierung zur Bildung vergrößerter Köpfe bei den Kaulquappen führt und deshalb Dickkopf-Gen genannt wurde. Durch Transplantation des Gens können sogar neue sekundäre Köpfe erzeugt werden. Das von dem Gen kodierte Protein hemmt den Wnt-Signalweg.

Das Dickkopf-Gen ist notwendig für die Kopfinduktion durch den Spemann’schen Organisator. Es ist Mitglied einer für die Organentwicklung der Wirbeltiere wichtigen Multigenfamilie. Beim Menschen kommen neben dem beim Krallenfrosch gefundenen DKK-1 drei weitere Dickkopf-Gene vor. Wenn man bei der Maus das Dickkopf-Gen experimentell ausschaltet, fehlt den Maus-Mutanten der Kopf; ihr Rumpf ist jedoch normal entwickelt.

Ein Leistungsniveau wie bei Jungtieren

Bei ihren Untersuchungen über die Regenerationsfähigkeit des Gehirns entdeckte nun das Team von Ana Martin-Villalba, dass im Gehirn von älteren Mäusen deutlich mehr DKK-1-Protein vorhanden war als bei Jungtieren. Um zu prüfen, ob diese Beobachtung mit der Abnahme der Neurogenese im Alter zusammenhängt, verwendeten die Forscher Maus-Mutanten, deren DKK-1-Gen in den neuralen Stammzellen dauerhaft blockiert war. Diese Tiere waren von Niehrs (der inzwischen Gründungsdirektor des Instituts für Molekulare Biologie in Mainz ist, aber weiterhin eine Arbeitsgruppe am DKFZ leitet) entwickelt worden. Die Ergebnisse verblüfften: Bei zwei Jahre alten Dickkopf-Mutanten (für Mäuse ein hohes Alter) wurden im Hippocampus 80 Prozent mehr junge Nervenzellen gefunden als in den gleichaltrigen Kontrolltieren. Die neuen Zellen waren zudem kräftig entwickelt und verzweigt, während bei den Kontrolltieren die entsprechenden Neuronen schon deutlich degeneriert waren.

„Neugeborene“ Nervenzellen (grün) im Gehirn einer drei Monate alten Maus. © A. Martin-Villalba, DKFZ

Schon früher hatte Martin-Villalba gezeigt, dass eine Blockierung der Neurogenese im Hippocampus zum Verlust der Merk- und Lernfähigkeit von Mäusen führt. Unter standardisierten Testbedingungen in einem Labyrinth können sich junge (3 Monate alte) Mäuse normalerweise sehr viel besser orientieren als alte Tiere. Anders hingegen bei den DKK-1-negativen Mäusen. Diese zeigten ein hohes Orientierungs- und räumliches Erinnerungsvermögen, das viel besser war als das ihrer normalen Altersgenossen. Selbst in hohem Alter entsprach das Leistungsniveau der Mutanten dem von Jungtieren.

Diese jetzt publizierten Ergebnisse haben großes Aufsehen erregt und Spekulationen ausgelöst, ob sich daraus Anwendungen für eine verbesserte Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns ergeben könnten - bis hin zur Erhaltung geistiger Jugendfrische und der Verhinderung der Altersvergesslichkeit. Antikörper gegen das Dickkopf-Protein werden bereits von zahlreichen Firmen angeboten und auch schon auf ihre therapeutische Verwendbarkeit getestet, allerdings bei ganz anderen Indikationen wie dem multiplen Myelom, einem Krebs des Knochenmarks. Vorsicht ist besonders geboten, weil Dickkopf nicht irgendein Gen ist, sondern in fundamentale Entwicklungsprozesse eingeschaltet ist und offenbar viele unterschiedliche Funktionen erfüllt. So erklärt Ana Martin-Villalba in der DKFZ-Meldung: „Es ist faszinierend zu spekulieren, dass ein solcher Wirkstoff den altersbedingten kognitiven Abbau bremsen könnte. Das ist jedoch Zukunftsmusik.“

Publikation:
Desirée R.M. Seib, Nina S. Corsini, Kristina Ellwanger, Christian Plaas, Alvaro Mateos, Claudia Pitzer, Christof Niehrs, Tansu Celikel and Ana Martin-Villalba: Loss of Dickkopf-1 restores neurogenesis in old age and counteracts cognitive decline. CELL Stem Cell 12 (2), 204-214. 2013.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/verlust-von-dickkopf-erhoeht-die-lernfaehigkeit