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Von weißem, braunem und braunweißem Fett

Neue Ergebnisse zu den unterschiedlichen Stoffwechselwegen der weißen und braunen Fettzellen und mögliche Transformationen zwischen beiden Zelltypen wurden auf der Konferenz „Metabolism 2012: From Signaling to Disease“ in Heidelberg präsentiert. Ein spezieller Zelltyp, die „brite“ Adipozyten, könnten einen Weg für eine nachhaltige Bekämpfung von Übergewicht und damit verbundenen Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes aufzeigen.

Adipozyten (Fettzellen) mit Lipidtröpfchen (rot) © S. Herzig, DKFZ

Die heute am weitesten auf der Welt verbreitete Epidemie ist weder AIDS noch Malaria oder eine andere übertragbare Krankheit, sondern Adipositas (Übergewicht und Fettleibigkeit; englisch „obesity“). Sie ist nicht mehr, wie noch vor zwei Jahrzehnten, weitgehend auf die westlichen Industriestaaten beschränkt, sondern hat alle Kontinente, darunter in besonderem Maße sogar die Schwellenländer wie China, Indien, Mexiko und Südafrika, erfasst. Die bauchbetonte (abdominale) Fettleibigkeit – meist Folge falscher Ernährung und mangelnder Bewegung – ist eines der Symptome für eine als „metabolisches Syndrom“ bezeichnete schwerwiegende Stoffwechselstörung. Weitere Symptome sind Bluthochdruck, veränderte Fettwerte des Blutes mit hohem Triglyceridgehalt und niedrigem HDL-Cholesterin und eine Insulinresistenz der Körperzellen, die einen Diabetes Typ 2, den sogenannten Alters-Diabetes (der inzwischen aber verstörend oft schon bei Kindern und Jugendlichen registriert wird) anzeigt.

Prof. Dr. Stephan Herzig © DKFZ

Dabei kommt es zu Entzündungsreaktionen und arteriosklerotischen Ablagerungen an den Gefäßwänden. Außerdem steigt das Risiko, an Herz-Kreislauf-Krankheiten oder Krebs, wie beispielsweise Leberkrebs, zu erkranken.

Die zu diesen Krankheiten führenden gestörten Signalwege waren das Thema der internationalen Konferenz „Metabolism 2012: From Signaling to Disease“, die im November 2012 im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg stattfand. Die Federführung der Tagung lag bei Professor Dr. Stephan Herzig, der eine Forschungsabteilung über „Molekulare Stoffwechselkontrolle“ leitet, die gemeinsam vom DKFZ, dem Zentrum für Molekularbiologie (ZMBH) der Universität und dem Universitätsklinikum Heidelberg getragen wird. Funktionen des Fettgewebes standen im Mittelpunkt.

Das größte endokrine Organ

Das bei Adipositas übermäßig ausgebildete weiße Fettgewebe besteht hauptsächlich aus adulten weißen Adipozyten, deren Hauptfunktion die Energiespeicherung in Form von Triglyceriden ist. Diese sind im Cytoplasma in einer großen Lipidvakuole gelagert, die bis zu 95 Prozent des gesamten Zellvolumens einnehmen kann. Energiespeicherung (Lipogenese) und Energiebereitstellung (Lipolyse) werden durch Hormone, darunter das Insulin, reguliert. So kann ein insulinresistenter Diabetes mit einer Stoffwechselstörung des Fettgewebes zusammenhängen. Neben dem hohen Blutzuckerspiegel findet man dann auch hohe Werte an Triglyceriden im Blut – ein Kennzeichen des metabolischen Syndroms.

Erst in neuerer Zeit wurde erkannt, dass das weiße Fettgewebe sekretorisch hochaktiv ist - das „größte endokrine Organ des Körpers“, wie der Pharmakologe Professor Eugen Verspohl es genannt hat – mit etwa hundert verschiedenen Botenstoffen und Sekretionsprodukten, die von den Adipozyten und den im Fettgewebe akkumulierten Monozyten und Makrophagen abgegeben werden. Dazu gehören Angiotensin, Adiponectin und der mit PPARγ abgekürzte Rezeptor (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), der als Hauptregulator des weißen Fettgewebes der Insulinresistenz entgegenwirkt, aber auch Entzündungsmarker wie TNF-α (Tumornekrosefaktor-alpha), Prostaglandin E1, Interleukin-6 und C-reaktives Protein, die auf einen Zusammenhang zwischen chronischen Entzündungen und Fettleibigkeit hindeuten.

Braunes Fettgewebe

Ausführlich wurde auf der Heidelberger Tagung das braune Fettgewebe diskutiert. Braune Adipozyten enthalten viele kleine Lipidvakuolen; sie sind multivakuolär im Gegensatz zu den univakuolären weißen Fettzellen. Hauptfunktion des braunen Fettgewebes ist die Erzeugung von Wärme (Thermogenese). Das geschieht dadurch, dass Fettsäuren aus den Triglyceriden der Lipidvakuolen, die in der Atmungskette der Mitochondrien metabolisiert werden, ein Protein namens UCP1 (uncoupling protein 1) aktivieren, das die Atmungskette von der Synthese energiereicher chemischer Verbindungen (ATP) abkoppelt, wodurch die Energie in Form von Wärme frei wird. Die Farbe der braunen Adipozyten rührt von den vielen Mitochondrien mit ihren Atmungspigmenten her.

Siebenschläfer im Winterschlaf. © Deutsche Wildtierstiftung

Kleine Säugetiere, die Winterschlaf halten, wie zum Beispiel der Siebenschläfer, besitzen große Depots an braunem Fettgewebe. Sie dienen dazu, nach der langen Ruhepause mit stark erniedrigter Körpertemperatur den Stoffwechsel rasch wieder auf eine Betriebstemperatur von ca. 37 °C hochzudrehen. Auch bei menschlichen Säuglingen ist das braune Fettgewebe kräftig entwickelt; es wird bereits im Mutterleib angelegt. Bei Erwachsenen ist es im Allgemeinen bis auf kümmerliche Reste verschwunden. Allerdings fanden Forscher in den letzten Jahren, dass braune Adipozyten in verstreuten Gewebeinseln vor allem im Rücken- und Schulterbereich auch noch lange nach der Geburt gebildet werden können. Diese Zellen sind bei Menschen, die sich an kühle Temperaturen angepasst haben – 16 °C anstelle von 22 °C Zimmertemperatur beispielsweise – wesentlich aktiver; das heißt, sie produzieren mehr Wärme.

„Brite“ Zellen – braune Adipozyten inmitten von weißem Fettgewebe © DKFZ

Bei Mäusen, die bei niedrigen Temperaturen gehalten wurden, fanden Stephan Herzig und sein Team am DKFZ, dass sich im weißen Fettgewebe Nester aus braunen Fettzellen gebildet hatten. Dafür wurde das Kunstwort „brite“ (brown in white adipocytes) geprägt. [Analog dazu hat man braune Fettzellen, die man im Skelettmuskel entdeckte, auch als „bruscle“ (brown in muscle adipocytes) bezeichnet.] Zusammen mit anderen deutschen und Schweizer Wissenschaftlern fanden die Heidelberger Wissenschaftler, dass bei den kälteadaptierten Mäusen das Entzündungs-Enzym Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Fettgewebe gesteigert ist. Parallel zum Anstieg der COX-2-Produktion im Fettgewebe wurde auch ein Anstieg an dem für braunes Fettgewebe charakteristischen Entkopplungsprotein UCP1 gemessen. Eine experimentelle Überexpression von COX-2 unabhängig von Kälte führte ebenfalls zu einer Ansammlung von braunen Adipozyten im weißen Fettgewebe.

Derartig behandelte Mäuse nahmen (ebenso wie die kälteadaptierten Mäuse) trotz kalorienreicher Ernährung nicht zu – ganz im Gegensatz zu den Kontrolltieren. COX-2 katalysiert den zentralen Schritt in der Biosynthese von Prostaglandinen; das sind Entzündungshormone, die auch für die Entstehung von Schmerzen verantwortlich sind. Die Wissenschaftler konnten auch zeigen, dass Prostaglandine die Entstehung von „brite“ Zellen - also Zellen mit Eigenschaften brauner Adipozyten im weißen Fettgewebe - anregen. Zusammen mit der Entdeckung des kälteaktivierten braunen Fettgewebes bei Erwachsenen eröffnen diese Ergebnisse eine faszinierende Perspektive für eine Behandlung der Fettleibigkeit. Wenn es gelänge, braune Fettzellen gezielt im Körper zu vermehren, ließe sich der Energieverbrauch der Patienten mit einer entsprechend starken Lipolyse von weißem Fett massiv steigern.

Wie entstehen „brite“ Zellen?

Sogar an eine Transplantation von braunem Fettgewebe als Therapie von Adipositas ist schon gedacht worden. Vorher ist allerdings noch viel Grundlagenforschung erforderlich. Während man früher meist davon ausging, dass weiße und braune Adipozyten sich direkt ineinander umwandeln lassen, zeigen neue Befunde, dass das Szenario wesentlich komplizierter ist. Nach Auffassung von Professor Jan Nedergaard, einem Pionier dieses Forschungsgebietes, und seinen Mitarbeitern am Wenner-Gren Institut der Universität Stockholm gehören weiße und braune Fettzellen getrennten Entwicklungslinien an und können nicht einfach ineinander überführt werden. Professor Barbara Cannon von der schwedischen Arbeitsgruppe berichtete auf der Heidelberger Metabolismus-Konferenz, dass braune Adipozyten vielmehr eng mit Skelettmuskelzellen verwandt seien; beide Zelltypen entstehen danach aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle, der Adipomyozyte. Unter den weißen Fettzellen gibt es dagegen zwei Zelltypen, die sich von einer gemeinsamen Vorläuferzelle, dem Adipoblasten, ableiten lassen: die eigentlichen („genuine“) weißen Adipozyten und die „brite“ Adipozyten, die das Entkopplungsprotein UCP 1 exprimieren (eine Eigenschaft, die bislang als alleiniger Marker von braunen Adipozyten gegolten hatte).

Während sich diese Schlüsse hauptsächlich auf Untersuchungen in Zellkultur stützen, zeigen neueste Befunde an kälteadaptierten Mäusen, dass in den einzelnen Fettdepots der Tiere unterschiedliche Expressionsmuster an Markergenen vorliegen. Dennoch lassen sich Barbara Cannon zufolge bei den Depots drei Haupttypen unterscheiden: die Depots des klassischen braunen Fettgewebes, des „brite“ Fettgewebes (manchmal als beiges Fett bezeichnet) und des eigentlichen weißen Fettgewebes.

Für andere Forscher entstehen die „brite“ Adipozyten jedoch hauptsächlich durch Transdifferenzierung von weißen Fettzellen. Auftrieb erhielt diese Ansicht durch einen Bericht aus Bruce Spiegelman’s Labor im Dana-Farber Cancer Institute der Harvard Medical School in Boston, USA, über ein neu entdecktes Hormon namens Irisin. Spiegelman ist ebenfalls einer der großen Namen in der Erforschung des Fettmetabolismus; auf ihn geht die Entdeckung des Kernrezeptors PPARγ, der die Fettentwicklung und die Entstehung von Diabetes Typ 2 reguliert, zurück. In einer neuen Publikation (Nature 2012, Jan 11) beschreibt die amerikanische Arbeitsgruppe, dass bei Muskelarbeit ein zusammen mit PPARγ wirkender Co-Aktivator (PGC1-α) die Expression eines Membranproteins (FNDC5) erhöht, das gespalten und als Irisin sezerniert wird. Dieses Hormon wirkt auf weiße Fettzellen in der Weise ein, dass sie das Entkopplungsprotein UCP1 exprimieren und sich zu „brown in white“ - also „brite“ - Adipozyten differenzieren. Synthetische Liganden von PPARγ werden bereits klinisch als Antidiabetika eingesetzt. Jetzt geht es darum, auch die endogenen Faktoren dieses Rezeptors in vivo zu identifizieren. Ein besseres Verständnis der komplexen molekularen Signalketten, die den Zucker- und Fettstoffwechsel und die Adipozyten-Differenzierung regulieren, könnte neue Wege für eine nachhaltige Therapie von Fettleibigkeit und Diabetes eröffnen.

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