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Wachposten gegen mikrobielle Invasoren

Dendritische Zellen sind Wachposten des angeborenen Immunsystems, die bei Anwesenheit infektiöser Mikroorganismen das adaptive Immunsystem aktivieren. Prof. Dr. Klaus Heeg und seine Mitarbeiter am Department für Infektiologie der Universität Heidelberg untersuchen die komplexen Signalwege, die an dieser wichtigen Schnittstelle zwischen angeborener und erworbener Immunität eingeschaltet sind.

Dendritische Zellen gehören zusammen mit Makrophagen und B-Zellen zu den „professionellen Antigen-präsentierenden Zellen“. Das sind Komponenten des angeborenen Immunsystems, die über die an ihrer Zelloberfläche präsentierten Antigene (zum Beispiel von Viren oder Bakterien) spezifische T-Lymphozyten aktivieren und damit die adaptive (erworbene) Immunantwort einleiten. Sie stehen damit an der Schnittstelle zwischen angeborener und erworbener Immunität. Von den drei Zelltypen sind die dendritischen Zellen für die Antigenpräsentation die wichtigsten, obwohl ihre Funktion als letzte erkannt worden ist. Heute stehen sie im Brennpunkt immunologischer Forschung.

Dendritische Zellen

Immunfluoreszenz-Fotografie zweier dendritischer Zellen der Maus mit MHC-Komplexen (mit Antikörpern rot markiert) an der Zelloberfläche. © Universitätsklinikum Heidelberg

Dendritische Zellen haben ihren Namen (griechisch „dendros", der Baum) von den feinen zytoplasmatischen Verzweigungen und Verästelungen, die ihrer sonst eher kugeligen Gestalt eine sternförmige Morphologie verleihen. In dieser Form wandern die dendritischen Zellen durch die peripheren Organe und nehmen durch Phagozytose Krankheitserreger wie zum Beispiel Bakterien oder auch virusinfizierte Zellen in sich auf. Die fremden Antigene werden proteolytisch in einzelne Peptide zerlegt und von Antigenrezeptoren der dendritischen Zellen an Haupthistokompatibilitäts-Komplexe (Major-Histocompatibility-Complex - MHC) gebunden. Die dendritischen Zellen wandern vom Ort der Infektion zu den lymphatischen Organen, also zum Beispiel in den nächsten im Lymphstrom abwärts liegenden Lymphknoten. Dort präsentieren sie den T-Lymphozyten große Mengen der prozessierten Antigene in Form von MHC-Peptid-Komplexen auf ihrer Zelloberfläche. Antigenspezifische T-Lymphozyten werden aktiviert und lösen eine spezifische zelluläre Immunantwort aus. Die Antigen-Präsentation ist außerordentlich effizient. Eine einzelne dendritische Zelle kann Hunderte oder sogar mehrere Tausend antigenspezifische T-Zellen aktivieren.

Tolle Rezeptoren

Prof. Dr. Klaus Heeg, Department für Infektiologie der Universität Heidelberg © Universitätsklinikum Heidelberg

Dendritische Zellen haben damit als Vermittler der Immunität eine Schlüsselfunktion. Als Wachposten des Immunsystems zeigen sie die Anwesenheit infektiöser Mikroorganismen an, und sie alarmieren und aktivieren die T-Lymphozyten, die Träger der adaptiven zellulären Immunantwort. Außerdem können sie primäre Immunreaktionen initiieren, einschließlich der Polarisierung naiver T-Zellen in spezialisierte Subpopulationen wie regulatorische T-Zellen (Treg), welche die Aktivierung des Immunsystems unterdrücken und die Selbsttoleranz gegenüber körpereigenen Antigenen aufrecht erhalten. Die Differenzierung der dendritischen Zellen für ihre verschiedenen Aufgaben unterliegt selbst einem komplexen Regulationsmechanismus, der von Professor Klaus Heeg und seinen Mitarbeiter am Department für Infektiologie (ehemals Hygiene-Institut) der Universität Heidelberg erforscht wird. Die Wissenschaftler beschäftigen sich besonders mit den „Toll-like receptors" (TLRs), das sind Rezeptoren an der Zelloberfläche unter anderem von dendritischen Zellen, die es dem Immunsystem ermöglichen, eindringende Mikroorganismen aufzuspüren, indem sie bestimmte mit den pathogenen Keimen assoziierte Muster, sogenannte „pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs), erkennen. Die spezifische Bindung solcher PAMPs an TLRs führt zur Aktivierung der Zellen. Beispielsweise bindet das für gramnegative Bakterien charakteristische Lipopolysaccharid an TLR-4, und Lipoteichonsäure, die in der Zellwand grampositiver Bakterien vorkommt, bindet an TLR-2. Virale Doppelstrang-RNA wird spezifisch von TLR-3 gebunden.

Für TLR oder „toll-like receptor" gibt es keine passable deutsche Bezeichnung. Manchmal findet man in der Fachliteratur die Umschreibung: Signaltransduktions-vermittelnde PRRs („pattern recognition receptors"). Dabei stammt das Wort „toll" in TLR nicht etwa, wie der unbefangene Leser meinen könnte, aus der englischen, sondern aus der deutschen Sprache. Das namengebende Proteinmolekül wurde Anfang der 1980er-Jahre bei Untersuchungen der frühen Embryogenese von Drosophila am Europäischen Molekularbiologischen Laboratorium in Heidelberg entdeckt. Die Wissenschaftler um Christiane Nüsslein-Volhard und Eric Wieschaus, die für diese Untersuchungen 1995 den Nobelpreis erhielten, waren von den Eigenschaften dieses Gens bzw. Genproduktes, das die dorsal-ventrale Polarität im Drosophila-Embryo festlegt, so begeistert, dass sie es einfach „toll" fanden und entsprechend benannten. Im Bewusstsein dieser Wortbedeutung sträubt man sich, von "Toll-ähnlichen" oder "Toll-artigen" Rezeptoren, die man manchmal in der Literatur findet, zu sprechen. Wir werden uns mit der Abkürzung TLR begnügen.

TLRs sind in ihrer Struktur hoch konservative Moleküle. Beim Menschen kennt man etwa zehn verschiedene Rezeptoren, die dem „Toll"-Protein von Drosophila homolog sind. Auch IL-1RI, ein Rezeptor, der das bei Entzündungsreaktionen wichtige Interleukin 1 (ein Cytokin) bindet, zeigt homologe Sequenzen mit „Toll". Es handelt sich bei dieser Proteinfamilie offenbar um Komponenten eines phylogenetisch alten Signalsystems, das sowohl in der Morphogenese als auch bei der angeborenen Immunität und Abwehrreaktionen gegen Pathogene eine Rolle spielt.

TLRs und SOCS

Es wurde gezeigt, dass die TLR-Stimulation auch einen gegenläufigen Effekt induziert, nämlich die Expression von Feedback-Inhibitoren der Zellaktivierung. Hierbei handelt es sich vor allem um intrazelluläre Suppressoren der Cytokin-signalisierenden Proteine, die sogenannten SOCS („suppressors of cytokine signaling“). Sowohl in der Maus als auch beim Menschen werden TLRs und SOCS von Subpopulationen der dendritischen Zellen exprimiert. Die Bedeutung dieser wichtigen Proteine an der Schnittstelle von angeborener und adaptiver Immunität wird von Prof. Heeg und seinen Mitarbeitern in einem Forschungsprojekt im Rahmen eines DFG-Sonderforschungsbereichs an der Universität Heidelberg (SFB 405: „Immuntoleranz und ihre Störungen“; Sprecher: Prof. S. Meuer und Prof. G. Hämmerling) untersucht.

Schematische Darstellung der Differenzierung, Reifung und Aktivierung von dendritischen Zellen und ihre Stimulierung durch TLR-Liganden. © Department für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg
Zur SOCS-Familie gehören sowohl das „Cytokin-induzierbare SH2-Protein“ (CIS) als auch die Proteine SOCS 1 bis 7, die an dem „JAK/STAT“-Signalweg angreifen. Dabei handelt es sich um die sogenannte „Janus“-Familie von Kinasen, die mit den cytoplasmatischen Domänen des Cytokin-Rezeptors assoziiert sind. Im aktivierten Zustand phosphorylieren die Janus-Kinasen andere Proteine, die man als Signalüberträger und Aktivatoren der Transkription („Signal Transducers and Activators of Transcription“, STAT) bezeichnet, durch die schließlich die Transkription der durch Cytokin induzierten Gene in Gang gesetzt wird. In dem von Heeg geleiteten Forschungsprojekt wird die Rolle der SOCS-Expression in den verschiedenen Differenzierungsphasen und Funktionszuständen der dendritischen Zellen untersucht. Dabei geht es besonders um den Einfluss der SOCS auf die T-Zell-Aktivierung durch reife dendritische Zellen und damit auf die Aktivierung des adaptiven Immunsystems.

Die Heidelberger Forscher verwenden als In-vitro-Modelle einerseits Vorläuferzellen aus dem Knochenmark der Maus, die durch GM-CSF („Granulocyten-Macrophagen-koloniestimulierender Faktor“) zur Differenzierung in dendritische Zellen induziert werden, andererseits menschliche CD14-positive Monocyten, eine Subpopulation weißer Blutzellen, die sich durch GM-CSF zusammen mit Interleukin 4 (IL-4) zu dendritischen Zellen differenzieren. Systematisch werden in den drei Entwicklungsphasen der dendritischen Zellen - Differenzierung, Reifung, Aktivierung - die durch verschiedene Faktoren (beispielsweise TLR-Liganden oder Cytokine) induzierten Expressionsmuster der SOCS und ihre Auswirkungen analysiert. In einem weiteren Forschungsprojekt konnten Heeg und Mitarbeiter zeigen, dass durch TLR-Aktivatoren Antigen-präsentierende Zellen induziert werden, die ihrerseits die Differenzierung naiver T-Helferzellen in regulatorische T-Zellen (Treg) induzieren.

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