zum Inhalt springen
Powered by

Winzige Partikel als Waffe gegen Tumoren

Das Prostatakarzinom (CaP) ist eine der häufigsten bösartigen Krankheiten, die in den Ländern der EU und den Vereinigten Staaten jährlich insgesamt mehr als 84.000 Todesopfer fordert. In Kooperation mit der Universität Konstanz versucht das Biotechnologie Institut Thurgau (BITg) mithilfe kleinster Partikel von biologisch abbaubarem Polyester das CaP, aber auch andere schwer zu therapierende Tumorarten zu beseitigen. Nun ist es den Forschern um Prof. Dr. Marcus Groettrup mit einem neuen Ansatz gelungen, im Mausmodell eine erstaunlich gute Immunantwort gegen das bekannte Antigen zu erhalten.

Prof. Dr. Marcus Groettrup erforscht Wirkstoffe gegen verschiedene Tumorarten. © Uni Konstanz

Gerade mal einen Mikrometer messen die aus Milchsäure und Glykosesäure bestehenden Mikropartikel, mit denen sich Prof. Dr. Groettrup und sein Team an der Universität Konstanz beschäftigen. Sie sollen dazu genutzt werden, dass sie von den im Körper vorkommenden dendritischen Zellen aufgenommen werden. Diese sind als einzige in der Lage, Antigen-unexponierte T-Killerzellen zu stimulieren, welche letztlich die gefährlichen Tumorzellen entfernen. „Die Partikel sind sozusagen eine Darreichungsform, damit die Antigene im Körper des Patienten dahin gelangen, wo sie gebraucht werden, um eine Anti-Tumor-Antwort zu erhalten“, erklärt Prof. Marcus Groettrup. Im Körper werden sie in wässriger Umgebung langsam in ihre Bestandteile Milchsäure und Glykolsäure abgebaut.

Die dendritischen Zellen sitzen in einer unreifen Form unter der Haut oder den Schleimhäuten und nehmen die Mikropartikel sehr aktiv auf. Diese geben in der Zelle dann langsam die in ihnen enthaltenen Antigene ab, die wiederum in der Zelle fragmentiert und auf MHC Klasse-I- und -II-Moleküle, einer Gruppe von protein-codierenden Genen, welche für die Immunerkennung wichtig sind, auf die Zelloberfläche transportiert werden. „Die dendritischen Zellen wandern in die drainierenden Lymphknoten, in denen die T-Zellen vorbeikommen und von den dendritischen Zellen stimuliert werden“, berichtet der 45-jährige.

Länger anhaltende Stimulation von T-Zellen möglich

Für den Konstanzer Immunologen liegen die Vorteile der Mikropartikel klar auf der Hand. „Ein wichtiger Aspekt ist zum einen, dass sie ohne Probleme im Citratzyklus verstoffwechselt werden, so dass keine Rückstände bleiben“, so Groettrup. Zudem sei die Depotfunktion sehr günstig, das heißt, dass die Antigene über einen Zeitraum von 30 Tagen abgegeben werden. „Wir konnten effektiv zeigen, dass, wenn wir eine Maus mit Mikrosphären immunisieren, sie nach 20 Tagen injizierte T-Zellen immer noch stimuliert. Ein weiterer Vorteil ist darüber hinaus, dass das Polyester für die klinische Anwendung bereits zugelassen ist, z.B. für die Herstellung biologisch abbaubarerer chirurgischer Nähte. Daneben können Prof. Groettrup und seine Mitarbeiter sowohl Peptide als auch Eiweiße und auch Nukleinsäuren einzeln oder zusammen verkapseln, um den richtigen Cocktail zu definieren.

Groettrup und seine Mannschaft führen Tests in einem transgenen Mausmodell durch, das mit der Entstehung im Organ, einer darauffolgenden Hyperplasie und carcinoma in situ sowie anschließender Metastasierung sehr nahe an der menschlichen Erkrankung ist. Dabei konnten die Forscher neue Erkenntnisse gewinnen. „Wir haben einen neuen Ansatz probiert, der sich auch auf Tumoren übertragen lässt, von denen keine Antigene bekannt sind“, so der Universitätsprofessor. Das Forschertram lysierte Tumorzellen mit einem bekannten Antigen und verkapselte das Lysat in die Mikropartikel zusammen mit Immunstimulanzien (Toll-like-Rezeptor-Liganden, einem Rezeptor aus der Fruchtfliege Drosophila), wie z.B. CpG (Oligonukleotide), die Analoga von bakterieller DNA sind, für welche die dendritischen Zellen Rezeptoren haben „Wenn wir eine Maus damit immunisieren, sehen wir eine erstaunlich gute Immunantwort gegen das bekannte Antigen“, berichtet Prof. Marcus Groettrup. Die Wissenschaftler können daher davon ausgehen, dass auch andere Tumorantigene eines individuellen Tumors das Immunsystem stimulieren sollten.

Khalid W. Kalim (links) und Dr. Michael Basler sind maßgeblich an der Forschung der Arbeitsgruppe von Prof. Marcus Groettrup beteiligt. © Universität Konstanz

Sprühtrockner sorgt für ideale Größe

Dieser Ansatz könnte dem Problem Rechnung tragen, dass jeder Tumor andere Antigene besitzt. Es wäre eine maßgeschneiderte, patientenspezifische Therapie, denn das Prostatakarzinom wird chirurgisch entfernt. „Gäbe es später dennoch Metastasen, könnte man das eingefrorene Tumorgewebe lysieren, in Mikrosphären verkapseln und applizieren“, so der Leiter des Lehrstuhls für Immunologie. Behandelt werden die Mikrosphären-Partikel mit Ultraschall, so dass sie nicht klumpen, um danach der Maus unter die Haus injiziert zu werden. Was die Herstellung der Mikrosphären betrifft, wird das Polyester in einer organischen Phase aufgenommen. „Zuerst wird eine Emulsion durchgeführt, die anschließend in einem Sprühtrockner zu kleinsten Partikeln versprüht, bei dem das organische Lösungsmittel komplett verdampft“, berichtet der Konstanzer Immunologe. Durch die Sprühtrocknung erhalten die Partikel eine ideale Größe, um von den dendritischen Zellen aufgenommen zu werden.

Drei-Komponenten-Impfstoff im Visier

In absehbarer Zeit möchten Prof. Groettrup und seine Mannschaft nicht nur im Falle des Prostata-Tumors herausfinden, wie sie Mikrosphären designen müssen, damit das Karzinom beseitigt werden kann. „Die Tumorimpfung mit Mikrosphären lässt sich auf alle Tumorarten anwenden, bei denen tumorspezifische Antigene bekannt sind“, betont er. Was die Entwicklung von Antigenen betrifft, machen die Wissenschaftler derzeit nur kleine Fortschritte. Es hat sich als schwierig herausgestellt, die vier Antigene des Prostatakarzinoms als hochreine rekombinante Proteine in Bakterien-, Hefe- oder Säugerzellen herzustellen. „Wir brauchen diese Proteine nämlich in großen Mengen und sind immer noch am optimieren“, konstatiert Prof. Marcus Groettrup. Bestehen könnte ein Impfstoff gegen Prostata-Krebs ihm zur Folge aus zwei bis drei Antigenen (tumorspezifischen Eiweißen), einem Lockstoff für dendritische Zellen (Chemokinen) sowie zwei verschiedenen TLR-Liganden. Der Konstanzer Biologe ist optimistisch, dass in zwei bis drei Jahren die Antigenherstellung so weit optimiert sein wird, dass man „genug Material ohne Probleme“ wird bekommen können.

Industriepartnerschaften sind bei seinem Forschungsprojekt sehr gefragt. „Erst vor kurzem habe ich aufgrund unserer Publikationen einen Anruf von einer deutschen Firma bekommen, die mit uns zusammenarbeiten will“, freut sich Prof. Marcus Groettrup. Das Forscherteam ist auf der Suche nach einer Firma, die die Herstellung der Mikrosphären unter GMP-Bedingungen durchführt, sowie einem pharmazeutischen Unternehmen, das die Kosten für die Phase-I-Testung übernehmen würde.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/winzige-partikel-als-waffe-gegen-tumoren