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Alzheimer Forschungspreis an Ulrike Müller

Ulrike Müller, Professorin für Funktionelle Genomik am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie (IPMB) der Universität Heidelberg wurde für ihre herausragenden Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der molekularen Alzheimerforschung mit dem Alzheimer-Forschungspreis 2008 der privaten Hans und Ilse Breuer Stiftung ausgezeichnet.

Der mit 100.000 Euro deutschlandweit höchstdotierte Alzheimer-Forschungspreis wurde am 28. November im Rahmen der von Breuerstiftung und Deutscher Forschungsgemeinschaft (DFG) organisierten internationalen Eibsee-Konferenz über "Zelluläre Mechanismen der Alzheimer Krankheit" verliehen. Der diesjährige Preis würdigt die grundlegenden Arbeiten von Ulrike Müller zur physiologischen Funktion des beta-Amyloid-Vorläuferproteins APP, eines Schlüsselproteins der Alzheimerpathogenese.

APP-Eiweißfragemente an der Entstehung von Alzheimer beteiligt

Prof. Dr. Ulrike Müller, IPMB (Foto: Universität Heidelberg)
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache von Demenz im höheren Alter: Etwa 30 Prozent der über 80-jährigen sind daran erkrankt, weltweit 24 Millionen Menschen. Betroffen sind insbesondere Gehirnregionen, die für die Speicherung von Gedächtnisinhalten und für Lernprozesse essentiell sind. Im Gehirn der Patienten findet man fibrillenartige Ablagerungen innerhalb der Nervenzellen und daneben extrazelluläre Ablagerungen, so genannte Plaques, welche die Kommunikation zwischen den Nervenzellen inhibieren und langfristig zum Absterben der Nervenzellen führen. Hauptbestandteil der Plaques ist ein kurzes Eiweißfragment, das beta-Amyloidpeptid, das durch enzymatische Spaltung aus dem wesentlich größeren Vorläuferprotein APP entsteht, das seinerseits an der Oberfläche der Nervenzellen vorkommt. Da APP und seine Spaltung zentral für die Alzheimerpathogenese sind, wurden die Mechanismen der APP-Spaltung und die daran beteiligten Enzyme in den letzten Jahren intensiv untersucht. Weitestgehend unverstanden blieb jedoch die natürliche, physiologische Funktion von APP für die Nervenzelle und die Funktion des Gehirns.

APP-Proteine für Gehirnentwicklung essentiell

APP und die Angriffsstellen der Sekretasen (Abbildung: Mayo Clinic)

Um diese Frage zu beantworten, erzeugte das Team um Ulrike Müller genetisch modifizierte Mäuse (so genannte Knockout-Mäuse), in denen die Erbinformation für APP unterbrochen wurde und die daher kein APP mehr herstellen können. Erschwert wurden die Untersuchungen zur APP-Funktion durch die Tatsache, dass APP Mitglied einer Familie von Proteinen ist, die viele Funktionen des APP übernehmen können. Inaktivierte die Arbeitsgruppe Müller ein einzelnes Familienmitglied, so wurde der damit einhergehende Funktionsausfall zumindest teilweise durch die noch intakten APP-"Verwandten" übernommen. Dass es sich bei der APP-Proteinfamilie um überaus wichtige Proteine handelt, die für das Überleben des Organismus essentiell sind, zeigte sich jedoch eindrücklich durch die Erzeugung kombinierter Mausmutanten. Mäuse, denen zwei oder alle drei APP-Familienmitglieder fehlten, starben kurz nach der Geburt und zeigten Fehlbildungen in der Schichtenstruktur der Großhirnrinde.

Neue Erkenntnisse führen zu neuen Therapieoptionen

Ursprünglich ging man davon aus, dass vor allem die Überproduktion des beta-Amyloidpeptids die funktionellen Defizite bei fortschreitender Alzheimerdemenz bewirkt. Untersuchungen der letzten Jahre zeigten jedoch, dass es im Zuge der Erkrankung gleichzeitig auch zu einer Reduktion eines weiteren APP-Spaltprodukt, des APPsalpha kommt. APPsalpha entsteht aus APP durch so genannte alpha-Sekretasespaltung, wodurch APP innerhalb der beta-Amyloidregion gespalten wird. Somit wird nicht nur APPsalpha produziert, sondern gleichzeitig die Entstehung des Nervenzellen schädigenden beta-Amyloidpeptids verhindert. Die Arbeitsgruppe von Ulrike Müller konnte jetzt durch die Erzeugung neuer genetisch veränderter Mausmodelle nachweisen, dass auch das APPsalpha-Fragment eine essentielle Funktion für das Nervensystem besitzt und insbesondere eine entscheidende Rolle für räumliches Lernen, das Gedächtnis und die Effizienz der Nervenzellkommunikation spielt.

Diese grundlegenden Erkenntnisse sind auch im Hinblick auf die Entwicklung von Therapeutika hochinteressant: Ziel ist es, Arzneimittel zu entwickeln, welche die APPsalpha-Entstehung stimulieren und gleichzeitig der Entstehung von beta-Amyloid und seiner Ablagerung in Plaques entgegenwirken.

Literatur:

Ring, S. et al. (2007) J. Neuroscience, 27, 7817-7826.
Herms, J. et al. (2004) The EMBO J. 23, 4106 - 4115.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/pm/alzheimer-forschungspreis-an-ulrike-mueller