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Bisher unbekannter Abbauweg für beschädigte Membranproteine entschlüsselt

Die Spaltung von Proteinen durch Proteasen ist eine so genannte hydrolytische Reaktion, die Wassermoleküle benötigt und normalerweise nur im wässrigen Milieu stattfindet. Die von Dr. Marius Lemberg und seinem Team entdeckte Protease ist überraschenderweise jedoch in Zellmembranen lokalisiert und dort aktiv, also in einem lipophilen Milieu, in dem wasserverbrauchende Reaktionen eigentlich nicht ablaufen können. Die Heidelberger Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass diese ungewöhnliche Protease bereits innerhalb der Membran beschädigte Proteine erkennt und abbaut. Die Forschungsergebnisse wurden als Online-Artikel in „Molecular Cell" veröffentlicht.

In höheren Zellen verbleiben fehlgefaltete Membranproteine im Endoplasmatischen Retikulum (ER). Das mikroskopische Bild zeigt ein beschädigtes Membranprotein (grün) und ein ER-Protein (rot). Wo beide Proteine gemeinsam vorkommen, ergibt sich eine gelbe Färbung. © ZMBH

Zu Beginn ihrer Untersuchungen an dieser besonderen Protease hatten die Forscher um Dr. Lemberg mit Hilfe von computergestützten Analysen vorhergesagt, dass dieses Enzym aktiv sein würde. In diesem Zusammenhang war jedoch vollkommen unklar, welche Moleküle von dieser Protease gespalten werden. „Das vorhandene Wissen über Verwandte aus der sogenannten Rhomboid-Proteasefamilie konnte uns bei dieser Frage nicht weiterhelfen", sagt Dr. Lemberg. Anders als alle anderen Rhomboid-Proteasen, die bisher untersucht wurden, befindet sich die neu entdeckte Protease im Endoplasmatischen Retikulum (ER), das heißt an dem Ort der Zelle, an dem neue Membranproteine durch die an das ER gebundenen Ribosomen synthetisiert werden.

Der Durchbruch gelang den Wissenschaftlern durch die Beobachtung, dass die Rhomboid-Protease im ER zunehmend dann benötigt wird, wenn zellulärer Stress durch die Fehlfaltung von Proteinen entsteht. Proteine werden als lange Ketten von Aminosäuren hergestellt, die sich korrekt in eine dreidimensionale Struktur falten müssen, damit sie ihre Funktion erfüllen können. Insbesondere wenn sie sich anhäufen, können falsch gefaltete Proteine Zellen stark beschädigen und sind beispielsweise verantwortlich für die Entstehung von Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson.

Rhomboid-Protease arbeitet mit Molekülen des ERAD-Abbauweges zusammen

Die Rhomboid-Protease, die im ER vorkommt (blau), spaltet das fehlgefaltete Membranprotein (grün) innerhalb der Membran. Anschließend werden die Bestandteile ins Zytosol transportiert und dort durch das Ubiquitin-Proteasom-System weiter abgebaut. © ZMBH

"Wir konnten mit unseren Untersuchungen nachweisen, dass die Rhomboid-Protease im Endoplasmatischen Retikulum missgefaltete Membranproteine innerhalb ihrer Membranverankerung spaltet", sagt Dr. Lemberg. Dadurch werden die fehlerhaften Proteine aus dem Membranverband gelöst und durch einen rückwärts gewandten (retrograden) Transport zurück ins Cytoplasma transportiert. Dort werden sie durch das nachgeschaltete Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut. Dieser Abbauweg wird als ER-assoziierte Degradation (ERAD) bezeichnet, ein in der Evolution hoch konservatives System. Dr. Lemberg und seine Mitarbeiter konnten zeigen, dass die Rhomboid-Protease des ER direkt mit Molekülen des ERAD-Abbauweges zusammenarbeitet, um das fehlerhafte Protein zu beseitigen. Diese neuen Erkenntnisse bieten nach den Worten des Heidelberger Wissenschaftlers nun die Grundlage für ein molekulares Verständnis davon, wie für Membranproteine, die einen Großteil der zellulären Proteine ausmachen, der Abbau eingeleitet werden kann, ohne dass es zu wechselseitigen Behinderungen durch benachbarte Proteine kommt.

Die Nachwuchsgruppe von Dr. Lemberg ist Teil der DKFZ-ZMBH-Allianz - der strategischen Zusammenarbeit des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg - und gehört auch dem interdisziplinären „Netzwerk AlternsfoRschung" (NAR) der Ruperto Carola an. Die Gruppe wird von der Baden-Württemberg Stiftung gefördert.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/pm/bisher-unbekannter-abbauweg-fuer-beschaedigte-membranproteine-entschluesselt