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Die Fingerabdrücke der Moleküle

Prof. Heiko Möller leitet an der Universität Konstanz die NMR Core Facility, ein Zentrum für Kernspinresonanzspektroskopie, wo er Molekülen die Fingerabdrücke abnimmt. Die hochempfindlichen Analyseinstrumente werden in seiner Arbeitsgruppe für Forschungsprojekte genutzt, in denen es um durchschnittene Sehnerven geht, um Schutz vor Krebs oder die schnelle Erkennung von Milzbrandbazillen.

Heiko Möller ist seit 2004 Juniorprofessor für „NMR-Spektroskopie an komplexen molekularen Systemen“ an der Universität Konstanz. © Universität Konstanz

„Es ist im Grunde eine sehr komplexe Thermoskanne“, beschreibt Prof. Heiko Möller das Prinzip des Kernspinresonanz-Spektrometers, kurz: NMR. Seit Antritt seiner Juniorprofessur im Jahr 2004 ist er wissenschaftlich verantwortlich für einen Pool der hochempfindlichen Messinstrumente, die eine grundlegende Technik für die Analyse von Molekülstrukturen bereitstellen. „Ohne NMR geht gar nichts“, so der Chemiker, der die Arbeitsgruppe „NMR-Spektroskopie an komplexen molekularen Systemen“ leitet. Im Herbst vergangenen Jahres wurden die auf einzelne Labors in verschiedenen Stockwerken verteilten Geräte zusammengelegt und in einem zusammenhängenden Arbeitsbereich auf Ebene M5 der Universität Konstanz aufgestellt: Und zwar wie es sich für diese fassartigen Apparate mit dem sensiblen Innenleben gehört: in klimatisierter Umgebung, die frei ist von Bodenvibrationen. Selbstverständlich stehen die fünf Spektrometer - zwei weitere gehören ebenfalls zum Pool, sind aber nicht umgezogen - nicht allein der Arbeitsgruppe Möller zur Verfügung, sondern allen, die Molekülstrukturen und deren Wechselwirkung an der Universität Konstanz untersuchen. Insofern ist die NMR Core Facility auf M5 so etwas wie ein Dienstleistungszentrum. Möllers Forschungsleistung beschränkt sich allerdings nicht auf die wissenschaftliche Beschäftigung mit oder Weiterentwicklung der NMR-Messmethode.

Der Chemiker hat eigene Projekte und Kooperationen im Haus und außerhalb. Ein Forschungsprojekt gilt dem Neurolin, einem Protein, das bei der Regeneration von Nervenzellen eine wichtige Rolle spielt. Vor einigen Jahren hat die Konstanzer Biologin Prof. Claudia Stürmer mit ihrer Arbeitsgruppe gefragt, wie es kommt, dass ein Goldfisch, dem man den Sehnerv durchtrennt hat, nach sechs Wochen wieder sehen kann. „Die Sehnerven wissen, wie sie von der Netzhaut des Goldfisches zum Gehirn wachsen müssen, so dass sie das Ziel finden. Ein entscheidender Mitspieler dabei ist das Protein Neurolin“, fasst Möller zusammen.

Biomolekulare Wechselwirkungen unter der Lupe

Zurzeit arbeitet Zarko Kulic, ein Doktorand der Arbeitsgruppe, daran, die räumliche Struktur des Eiweißstoffs Neurolin zu bestimmen, die als Schlüssel zur biologischen Funktionsweise gilt. Die Analyse erfolgt durch NMR-Spektroskopie. Dazu wird eine Lösung des Eiweißstoffs in ein Proberöhrchen gefüllt, das in das Spektrometer gegeben wird. Dessen Herzstück ist ein supraleitender Magnet, der in flüssigem, minus 269 Grad kaltem Helium hängt. Das Helium befindet sich in einem Thermoskannen ähnlichen Gefäß, das wiederum in flüssigem, minus 196 Grad kaltem Stickstoff hängt. Und auch der Stickstoff wird wieder von solch einer Thermoskanne gehalten. Die mehrfache Vakuumisolation erklärt die Größe der Messgeräte, wobei die größte Konstanzer Ausführung, ein Bruker AVANCE III 600 MHz Spektrometer, bei einem Durchmesser von einem Meter knapp zwei Meter hoch ist und 1.5 Tonnen auf die Waage bringt. Der supraleitende Magnet erzeugt extrem starke Magnetfelder, die bewirken, dass sich die Atomkerne von Molekülen wie kleine Stabmagnete ausrichten. Zwischen den beiden möglichen Ausrichtungen, mit oder gegen das Magnetfeld, besteht ein Energieunterschied, den das NMR-Spektrometer sichtbar macht.

Da jedes Atom eines Moleküls eine charakteristische Umgebung hat – ein Wasserstoffatom kann zum Beispiel an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sein, der Kohlenstoff kann wiederum ein oder mehrere Sauerstoffatome tragen -, erhält man durch NMR-Spektroskopie am Ende „den Fingerabdruck eines Moleküls“, wie Heiko Möller es nennt. Moleküle lassen sich dadurch sehr präzise voneinander unterscheiden. Außerdem enthalten die Spektren vielfältige Informationen über die chemischen Verknüpfungen der vermessenen Moleküle und über die Wechselwirkungen mit ihrer Umwelt. Heiko Möller charakterisiert sein Forschungsinteresse auch als „Untersuchung biomolekularer Wechselwirkungen“. Diese Untersuchungen erklären, wie ein pharmazeutischer Wirkstoff, ein kleines Molekül, mit einem großen Molekül wie einem Proteinrezeptor wechselwirkt. So konnte die Arbeitsgruppe schon bei einem gemeinsamen Projekt mit Altana, dem heutigen Nycomed, herausfinden, welcher Bereich eines pharmazeutisch wirksamen Moleküls für die Bindung an ein Enzym der Entzündungskaskade interessant ist.

Die dreidimensionale Struktur als Schlüssel zur biologischen Funktionsweise eines Moleküls: Um die 3D-Ansicht zu erhalten, genügt es nicht, die Sequenz der Aminosäuren beispielsweise in einem Eiweißmolekül zu kennen. Es muss zudem bekannt sein, wie sich der Faden der Aminosäuren verknäult. Und um das herauszufinden, braucht es Experimente, für die das Protein mittels Bakterien hergestellt wird. Das ist sehr aufwändig, dauert unter Umständen viele Wochen, weil ein Experiment nicht reicht, sondern 20 oder 30 nötig sein können.

Wobei die NMR-Spektroskopie gegenüber der alternativen Strukturaufklärung mittels Röntgenbeugung immer noch den Vorteil hat, dass das exprimierte Eiweiß zu seiner Bestimmung nicht auch noch kristallisieren muss. Ob es das tut, ist alles andere als sicher. Ohne Kristalle aber kein Röntgen. Beim Neurolin hat es bislang „überhaupt nicht funktioniert“. Im Gegensatz zur NMR-Spektroskopie. „Es gibt Bereiche, wo sich beide Methoden ergänzen“, sagt Möller, „und Bereiche, wo die eine oder die andere Methode exklusiv ist.“ Dass sich der Chemiker Möller bevorzugt mit biologischen Forschungsprojekten befasst, liegt an seinen persönlichen Vorlieben. Wenn man ihn fragt, warum gerade Neurolin, sagt er: „Weil ich es frappierend finde, dass die Goldfische wieder sehen können.“ Und dass das Protein als Oberflächenrezeptor Fühler außerhalb der Nervenzelle ausstreckt und mit Partnern interagieren kann, die ihm und damit der Nervenzelle sagen, in welche Richtung sie wachsen soll. Wie das funktioniert, gilt es herauszubekommen.

Diagnostiksystem für Milzbrandbazillen

Auch andere Projekte der Arbeitsgruppe haben spannende Themen: Ein Doktorand in der Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit Molekül-Design. Er bastelt Moleküle zusammen, die am Ende ein Eiweiß imitieren, das beim Schutz vor Krebs helfen soll. Im Rahmen einer Kooperation mit dem Berliner Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung und dem Tropeninstitut Basel arbeitet die Arbeitsgruppe gemeinsam an einem Diagnostiksystem für die Erkennung von Milzbrandbazillen. Heiko Möller ist ein sehr kommunikativer Mensch, was er auch sein muss, denn die Vielfalt und Leistungsfähigkeit der NMR-Spektroskopie ist selbst vielen Chemikern nicht genau bekannt: „Es ist heute so, dass es zu viele und zu komplizierte Methoden gibt, sodass nicht jeder alles einschätzen kann.“

Auch als er als Juniorprofessor an die Universität Konstanz kam, war dieser persönliche Zug hilfreich, um schnell Kontakt zu finden zur Kollegenschaft der Fachbereiche Chemie und Biologie. Allerdings: „Dass in Konstanz die Biologen und die Chemiker eng zusammenarbeiten, hat die Sache leichter gemacht“, räumt Möller ein. Überhaupt war und ist es so, „wie man sich das wünscht.“

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