Im Zellkern ist die DNA auf die so genannten Histonproteine aufgewickelt und bildet so in regelmäßigen Abständen kugelige Einheiten, die Nukleosomen. Dadurch sind große Teile des Erbguts zumindest zeitweise unzugänglich, denn Gene in diesen Bereichen können erst abgelesen werden, wenn die DNA von den Histonen der Nukleosomen abgespult worden ist. Histone sind entwicklungsgeschichtlich gesehen uralte Proteine, die sich bei Mensch, Maus oder Fadenwurm kaum voneinander unterscheiden. Sie dienen im Zellkern als Spulen, auf die der meterlange DNA-Faden gewickelt wird. Bis vor wenigen Jahren hielt man sie für reines Verpackungsmaterial der DNA. Inzwischen ist aber bekannt, dass sie darüber hinaus entscheiden, welche Gene abgelesen werden und welche nicht und damit in die Steuerung vieler Zellfunktionen eingreifen.

Im Deutschen Krebsforschungszentrum untersucht Professor Dr. Jörg Langowski das Zusammenspiel von DNA und ihrer „Verpackung" auf molekularer Ebene. „Damit die DNA abgelesen werden kann, muss sie zumindest zeitweise zugänglich sein. Wir wollten herausfinden, wie und vor allem wie lange Histone und DNA-Strang sich aus ihrer engen Umklammerung lösen. So können wir besser verstehen, wie die DNA abgelesen wird und wie dieser Mechanismus in Krebszellen eventuell gestört sein kann", erklärt der Wissenschaftler das Ziel seiner gerade veröffentlichten Untersuchung. Die DNA-Verpackung im Zellkern ist extrem gut erforscht: Jede DNA-Spule besteht aus je zwei Molekülen vier verschiedener Histonproteine. Pro Nukleosom umwickelt ein 146 DNA-Bausteine langer Strang den kugeligen Histonkomplex genau 1,75 Mal. Nach einem kurzen freiliegenden DNA-Abschnitt variabler Länge folgt die nächste Histon-Spule, so dass eine perlenkettenartige Struktur entsteht. Untersuchungen deuteten bereits darauf hin, dass im Zellkern ein Gleichgewicht zwischen „aufgewickelter" und freier DNA vorliegen muss.

Computersimulation löst Wechselspiel zeitlich hoch präzise auf

Langowski und seinen Mitarbeitern gelang es nun, mit einer neuartigen Computersimulation dieses Wechselspiel zeitlich hoch präzise aufzulösen: Die Forscher beobachteten zwei verschiedene spontan auftretende Öffnungszustände, wovon der längere eine Hunderttausendstel Sekunde andauert, der kürzere, bei dem sich genau neun DNA-Bausteine vom Nukleosom ablösen, sogar nur einige Millionstel Sekunden währt. In beiden Fällen schiebt sich das freie Ende des Histons H3 aktiv zwischen den Proteinkern und die DNA und löst dadurch kurze DNA-Bereiche ab. Sind die DNA-Abschnitte aus der Proteinbindung befreit, so vermuten die Forscher, können weitere Bereiche des DNA-Strangs leichter abgespult werden.

Seit langem ist bekannt, dass spezifische enzymatische Modifikationen der Histonproteine für so genannte epigenetische Veränderungen in der Genexpression (das sind vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf der DNA-Sequenz beruhen) verantwortlich sind. Diese Histonmodifikationen, die die DNA-Verpackung und damit das Ablesen der Gene beeinflussen, werden von verschiedenen Enzymen wir Histondeacetylasen und Methyltransferasen kontrolliert. Man hat dafür sogar den Begriff „Histon-Code“ geprägt. Interessant ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass die Zelle eine Vielzahl an chemischen, so genannten epigenetischen, Markierungen genau an diesem freiliegenden Ende des Histons H3 anheftet. Diese Markierungen – die in Tumorzellen oft verändert sind – beeinflussen, welche Gene abgelesen werden und welche nicht. „Unsere Beobachtungen bestätigen nun auch auf atomarer Ebene, dass das freiliegende Ende des Histons H3 eine entscheidende Rolle dabei spielt, wann die DNA zugänglich ist und Gene abgelesen werden können und wann nicht. Es ist sozusagen der „Fuß in der Tür“ für den Zugang zur Erbinformation“, interpretiert Jörg Langowski sein Ergebnis.

Originalveröffentlichung:
Karine Voltz, Joanna Trylska, Nicolas Calimet, Jeremy C. Smith und Jörg Langowski: Unwrapping of Nucleosomal DNA Ends: A Multiscale Molecular Dynamics Study. Biophysical Journal 2012, DOI:10.1016/j.bpj.2011.11.4028