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Hohes wissenschaftliches Niveau beim zweiten internationalen Workshop zu Arzneimittel-Interaktionen

Das Organisationsteam des 2. Internationalen DDI (drug-drug interaction) Workshops ist mit dem Verlauf des wissenschaftlichen Meetings sehr zufrieden. Auch die Teilnehmer bestätigten in der Feedback-Umfrage, dass sie sowohl das ausgesprochen hohe Niveau der Vorträge und Diskussionen als auch die Breite des Themenspektrums positiv bewerten. Viele zeigten sich bereits jetzt am 3. DDI Workshop in 2012 interessiert. Der DDI Workshop im Schloss Marbach ist damit auf einem guten Weg sich als regelmäßige Plattform für Experten aus Wissenschaft, Industrie und Behörden zu etablieren, die zum alljährlichen Treffen und fachlichen Austausch zum Thema Arzneimittel-Interaktionen genutzt wird.

Die Referenten des DDI-Workshops © cr.appliance

In diesem Jahr trafen sich mehr als 60 Experten aus 11 Ländern. Von den 13 Referenten waren in diesem Jahr 6 Experten aus den USA angereist, was den internationalen Charakter und die fachliche Bedeutung des Workshops deutlich unterstreicht. In fünf Sektionen wurden die Themen Interaktionen bei Biologicals (großmolekulare Substanzen, z.B. Proteine oder Antikörper), die Entwicklungen der Guidelines der Zulassungsbehörden in Europa und den USA, der Einfluss von Modeling & Simulation bei der regulatorischen Beurteilung von komplexen Interaktionen, pharmakokinetische und pharmakodynamische Arzneimittel-Interaktionen in spezifischen therapeutischen Indikationsgebieten und DDIs bei der Arzneimittel-Absorption behandelt.

Dabei wurden Arzneimittel in der Krebs- und Infektionsbehandlung, in der Kardiologie sowie im Rahmen von immunsuppressiven Therapien genauer betrachtet, der Einfluss von Nahrung und Arzneimittelformulierungen auf die Absorption von Wirkstoffen dargestellt, und Transporter-basierte DDIs bei der hepatischen Aufnahme und Ausscheidung von Arzneimitteln besprochen.

Schloss Marbach ist zum zweiten Mal Austragungsort

Bereits zum zweiten Mal war das Tagungszentrum Schloss Marbach am Bodensee Austragungsort für einen internationalen Workshop zum Thema Arzneimittelinteraktionen, die sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Arzneimittelentwicklung immer größere Bedeutung bekommen. Dr. Robert Hermann stellte in seinem Einführungsreferat die beeindruckenden und ständig wachsenden Zahlen zur Inzidenz von Arzneimittel-Interaktionen vor und erklärte die Entwicklung. Die Zunahme des Anteils älterer Menschen mit oft zahlreichen chronischen Erkrankungen in den Industrienationen, verbunden mit einer Polypharmakotherapie bei diesen Patienten, verursacht allgemein mehr Medikamenten-Nebenwirkungen und vor allem ein drastisch erhöhtes Risiko von unerwünschten Arzneimittel-Interaktionen.

Die festgestellten und berichteten Fälle stellen jedoch nur die Spitze des Eisbergs dar. Darunter liegen noch viele nicht erkannte sogenannte „silent DDIs“, die eben nicht durch auffällige Nebenwirkungen sondern beispielsweise nur durch eine abgeschwächte oder fehlende Wirksamkeit von bestimmten Arzneimitteln charakterisiert sind. Die gleichzeitige Behandlung von Brustkrebspatienten mit Tamoxifen und bestimmten Psychopharmaka, die gleichzeitig die notwendige metabolische Aktivierung des Tamoxifens hemmen, ist ein bekanntes Beispiel dafür. Die Antitumorwirkung von Tamoxifen kann durch derartige Psychopharma komplett aufgehoben werden. Fachleute sprechenaufgrund der zunehmenden Häufigkeit der Problematik heute von einer „silent epidemic“, wenn es um Arzneimittel-Interaktionen geht.

Unerwünschte Arzneimittel-Interaktionen treten immer häufiger auf

Somit wurde bereits zu Beginn der Veranstaltung klar, welche Bedeutung dieses Thema für die Medizin und für alle Arzneimittelentwickler haben wird. In den USA wurde ermittelt, dass 2,8 Prozent der Krankenhauseinweisungen auf Nebenwirkungen von Arzneimitteln zurückgehen, wovon unerwünschte Arzneimittel-Interaktionen zwischen 6 bis 30% repräsentieren. Den behandelnden Ärzten steht heute auch keineswegs eine belastbare Informationsbasis zur Vermeidung von DDIs zur Verfügung. Der Vergleich der wichtigsten Standardwerke zu Arzneimittel-Interaktionen ergab, dass gravierende Abweichungen zwischen diesen Nachschlagewerken existieren. Diese Situation muss dringend verbessert werden, um die Zahl unerwünschter Komplikationen im Rahmen von Multipharmakotherapien zu reduzieren.

Wiederum aus den USA stammen die Zahlen, dass rund 30 Prozent der älteren Patienten über 60 Jahre mehr als 5 verschreibungspflichtige Arzneimittel erhalten. Dabei ist nicht berücksichtigt, dass diese Menschen zusätzlich rezeptfreie Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen, die nachweislich Interaktionen mit bestimmten Arzneimitteln aufweisen. Sehr bekannt wurden die Wechselwirkungen von Johanniskrautpräparaten oder Grapefruitsaft mit ganz unterschiedlichen Medikamenten.

Die Guidelines der europäischen und US-amerikanischen Behörden für die Untersuchung der Arzneimittelinteraktionen bei der Arzneimittelentwicklung und Zulassung waren auch dieses Jahr ein zentrales Thema der Veranstaltung. Letztes Jahr wurde beim DDI Workshop im Schloss Marbach der gerade entstandene Entwurf der neuen DDI Guideline der EU vorgestellt und diskutiert. Dieses Jahr konnten die gesammelten Kommentare der Workshop Organisatoren zum Entwurf der EU-Guideline besprochen werden. Die präsentierten Kommentare erhielten große Zustimmung durch die Diskussionsteilnehmer, die nochmals ausführten, dass Änderungsbedarf bei diesem Entwurf besteht. So wurden die recht hoch angesetzten „Safety Margins“ bei der Beurteilung von In-vitro-Ergebnissen kritisiert. Dies könnte zu einer unnötig großen Anzahl von wenig informativen/relevanten klinischen Interaktionsstudien führen, im Sinne einer Fehlallozierung von Forschungsbudgets.

Arzneimittel-Interaktionen bei großmolekularen Substanzen wurden besprochen

Plenum beim DDI-Workshop © cr.appliance

In den USA wird die Veröffentlich einer Überarbeitung der bestehenden Guideline in diesem Jahr erwartet, so dass beim nächsten DDI Workshop sowohl die finalisierte Fassung der EU-Guideline als auch der Entwurf der aktuellen Neufassung der FDA Guideline besprochen werden könnten. Wichtig war auch, was die engagierte Diskussion der Teilnehmer zeigte, die Besprechung der Arzneimittel-Interaktionen bei großmolekularen (biotechnologischen) Substanzen (Biologicals).

Zu diesen Arzneimitteln existieren eindeutig weniger Studien als zu den kleinmolekularen Substanzen (small molecules). Dr. Oliver von Richter beschrieb eindrücklich die fundamentalen Unterschiede zwischen großmolekularen und kleinmolekularen Substanzen hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften und somit auch ihres Potenzials an Interaktionen mit anderen Substanzen und Strukturen. Inzwischen ist bei den Neuzulassungen von Arzneimitteln ein recht konstanter Anteil von rund 10 bis 20 Prozent Biologicals zu verzeichnen. Die Bedeutung dieser Produkte ist somit unverkennbar und eine gründlichere Bearbeitung der Fragestellungen zu Arzneimittel-Interaktionen drängt sich auf.

Prof. Andrew Parkinson stellte verschiedene in vitro Methoden vor, um das Potenzial von Biologicals bezüglich der Suppression von Cytochrom P450 Enzymen abzuschätzen. Hierzu geeignet sind verschiedene Ansätze, wie z.B. die Messung der Cytokin-Freisetzung von peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) oder co-Kulturen von Hepatozyten und Leber-Makrophagen (Kupffer Zellen).

Spannende Diskussion um Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie

Im Bereich der spezifischen Indikationen waren die Diskussionen zu Arzneimittel-Interaktionen von onkologischen Medikamenten besonders spannend. Prof. Alex Sparreboom formulierte unmissverständlich, dass Interaktionen aus verschiedenen Gründen in der Onkologie zu wenig Beachtung finden. Dies betrifft sowohl die Therapie mit etablierten Produkten als auch die Entwicklung neuer Substanzen. Oft stellen sich die Ethikkommissionen, die Wirkungsverluste durch entsprechende Studiendesigns befürchten, gegen eine systematische Untersuchung von Arzneimittel-Interaktionen bei onkologischen Medikamenten. Hier sind neue Studienansätze notwendig, von denen auch die Ethikkommissionen überzeugt werden müssen.

Dr. Karthik Venkatakrishnan stellte in seinem Referat einige Szenarien für die Integration der Untersuchung von Arzneimittel-Interaktionen bei der Entwicklung von onkologischen Arzneimitteln vor. Die Schwierigkeit bei onkologischen Entwicklungen ist ohne Frage die fehlende Möglichkeit, derartige Produkte in der Phase I der klinischen Prüfung auch an gesunden Probanden testen zu können, was die systematische und umfassende Untersuchung von Arzneimittel-Interaktionen angesichts der besonderen ethischen Herausforderungen im Rahmen onkologischer Erkrankungen natürlich besonders erschwert.

Neben der Onkologie wurden als weitere Wirkstoffklassen die Immunsuppressiva von Prof. Uwe Christians, die Antiinfektiva von Prof. Hartmut Derendorf sowie kardiologische Arzneimittel von Prof. Wilhelm Haverkamp und deren Arzneimittelinteraktionen dargelegt. Bei den kardiologischen Medikamenten wurde insbesondere auf die unerwünschte QT-Streckenverlängerung im EKG eingegangen und hier die Bedeutung bei zunehmender Multipharmakotherapie unterstrichen. Eine Verlängerung der QT-Strecke im EKG ist ein Risiko-Marker für die Entstehung lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien, wie zum Beispiel Torsade de pointes (TdP).

Modeling & Simulation gewinnt an Bedeutung

Die Diskussionen beim diesjährigen DDI Workshop unterstrichen erneut, dass Arzneimittel-Interaktionen zu einem kritischen Punkt in der Arzneimittelentwicklung werden können, und auch zunehmend strategische Bedeutung bekommen. Zum einen wird es angesichts einer zunehmenden öffentlichen Sensibilisierung in Fragen der Arzneimittelsicherheit für die forschende Pharmaindustrie immer wichtiger, den richtigen Gebrauch neuer Entwicklungssubstanzen bereits vor der Zulassung durch kontrollierte klinische Studien umfassend zu charakterisieren, um das überraschende Auftreten von Arzneimittelsicherheitsrisiken kurz nach der Markteinführung besser zu vermeiden.

Zum anderen resultieren längere Entwicklungszeiten und höhere Forschungsausgaben, wenn aus der Bewertung der in vitro- und Phase I- Studien die Erfordernis zu vieler klinischer DDI Studien resultieren würde. Deshalb gewinnen Modeling & Simulation an Bedeutung, um den Aufwand in einem vernünftigen Verhältnis zu halten. Dies wird von den Behörden zunehmend akzeptiert. So hat die FDA dieses Problem besonders bei den komplexen Interaktionen vor kurzem auch adressiert. Prof. Amin Rostami-Hodjegan erklärte, dass PBPK (physiologically‐based pharmacokinetic) Modelle sehr wohl Aufschluss über Inhibition, Induktion oder Suppression von bestimmten Enzymen und Transporter-Systemen geben können und in vielen Fällen quantitative Abschätzungen von Arzneimittel-Interaktionen erlauben.

Prof. Michael Bolger stellte in seinem Vortrag die Bedeutung der Modelle für Nahrungs- und Formulierungsinteraktionen im Rahmen der intestinalen Arzneimittel-Absorption heraus. Die vorgestellten Untersuchungen zeigten inwieweit die Simulationen mit später gemessenen Werten in in-vivo Systemen Übereinstimmungen zeigen konnten.

Auch von Prof. Thomas Gramatte wurden die Mechanismen von Arzneimittelinteraktionen erklärt, die die intestinale Absorption beeinflussen. Die aufgezeigte hohe Variabilität in der Absorption, insbesondere bei Wirkstoffen mit geringerer Bioverfügbarkeit, hat erhebliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit dieser Substanzen. So wurde auch über unterschiedliche „absorptive Fenster“ für verschiedene Arzneimittel entlang des Intestinaltraktes berichtet. Interessant als Tool-Substanz ist wohl auch NRL 972 (Cholyl-L-lysine-fluorescein), mit der die hepatische Aufnahme und die biliäre Ausscheidung von bestimmten Transporter-Substraten bestimmtwerden können. Sie wurde von Prof. Christian de Mey in seinem Vortrag zu transporter-basierten Arzneimittelinteraktionen, die hepatische Aufnahme und Elimination betreffen, vorgestellt.

Der Workshop wurde von einer Industrieausstellung begleitet

Bereits im letzten Jahr wurde der wissenschaftliche Workshop durch eine Industrieausstellung begleitet. Dieses Jahr waren 5 spezialisierte Dienstleistungsunternehmen im Bereich der Arzneimittelentwicklung mit einem Ausstellungsstand im Schloss Marbach vertreten.

Über cr.appliance

cr.appliance ist ein unabhängiges Expertenteam, das seine Klienten der Healthcare Industry in der frühen Phase der klinischen Entwicklung von Arzneimitteln sowie im Rahmen von Zulassungsprozessen mit Beratung, Entwicklungskonzepten und Serviceleistungen unterstützt. Die Klienten profitieren von der dokumentierten und anerkannten cr.appliance Expertise.

Das Expertenteam zeichnet erfolgreiche Projektarbeit in der Pharmaindustrie sowie Tätigkeiten im Dienstleistungsbereich (CROs), in der Klinik und Wissenschaft aus. Das Team verfügt über fundiertes und auf dem aktuellen Stand befindliches Fachwissen. Dies und die langjährigen Berufserfahrungen in verschiedenen Fachbereichen und Arbeitsfeldern ermöglichen eine qualitativ hochwertige Beratung, die Erstellung von tragfähigen und praktikablen Entwicklungskonzepten sowie kundenspezifische Serviceleistungen rund um die Arzneimittelentwicklung.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/pm/hohes-wissenschaftliches-niveau-beim-zweiten-internationalen-workshop-zu-arzneimittel-interaktionen