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Proteinkomplexe können die Wirkung von Arzneistoffen modulieren

Wissenschaftler von Cellzome veröffentlichen erstmals eine chemoproteomische Charakterisierung von Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren in Nature Biotechnology. Die Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten, die Potenz und Selektivität von Inhibitoren epigenetischer Wirkstoffziele wie z.B. HDACs zu untersuchen.

In der Studie zeigt Cellzome, ein im Bereich der Chemoproteomik international führendes, in Heidelberg und Cambridge, UK, ansässiges Biotechnologie-Unternehmen, erstmals, dass Proteinkomplexe Einfluss darauf nehmen, wie Wirkstoffe ihr Zielprotein (Drug Target) „sehen“ können.

Histonkomplexe sind in Nukleosomen im Zellkern angeordnet. © Cellzome

Epigenetische Drug Targets, d.h. Proteine, die entweder die DNA oder deren Regulierung durch Histone modifizieren und dadurch Gene an- oder abschalten, sind von zunehmendem Interesse in der Erforschung neuartiger Arzneistoffe, z.B. für Entzündungskrankheiten und Krebs. HDACs stellen eine wichtige Klasse solcher epigenetischer Drug Targets dar, aber die wenigen als Arzneimittel eingesetzten HDAC-Inhibitoren sind unselektiv, was zu starken Nebenwirkungen führt. Die jetzt veröffentlichte Studie „Chemoproteomic profiling of HDAC inhibitors reveals targeting of multiple HDAC complexes with compound class-dependent selectivity" liefert eine detaillierte Analyse von 16 HDAC-Wirkstoffen und zeigt, dass die unterschiedlichen Substanzklassen ihre ganz eigenen Selektivitätsmuster haben. HDACs arbeiten in der Zelle als Teil sogenannter Proteinkomplexe, molekularen Maschinen, die aus mehreren Proteinen bestehen und je nach Zusammensetzung unterschiedliche Funktionen haben. In der neuen Studie wurde nun erstmals gezeigt, dass Wirkstoffe die Zielproteine HDAC1 und HDAC2 unterschiedlich stark treffen, je nachdem, in welchen Komplexen sie eingebaut sind.

Die Arbeiten wurden im Rahmen der Spitzencluster-Initiative des Bundesministeriums für Bildung und Forschung durchgeführt und durch diese teilfinanziert.

Dr. Gerard Drewes © Cellzome

Dr. Gerard Drewes, Senior-Autor der Publikation, kommentierte die Ergebnisse: „Wir müssen das Konzept des Drug Targets als einfaches Zielprotein auf die Betrachtung des gesamten Proteinkomplexes erweitern, damit wir mehr über das subtile Zusammenspiel von Wirkstoff und Zielprotein in seiner physiologischen Umgebung verstehen."

Die Studie nutzt Cellzomes einzigartige EpisphereTM-Plattform, um Wirkstoffe zu identifizieren, die nicht nur auf das richtige Enzym, sondern den richtigen Komplex zielen.

Episphere™ und Epigenetik

Episphere™ ist Cellzomes chemische Proteomik-Technologie, die neue Targetklassen in der Epigenetik erschließt. Mit Episphere™ lässt sich die Bindung von Wirkstoffen an ihren epigenetischen Zielproteinen direkt in Zellen und Gewebe analysieren. Dieser Ansatz ermöglicht das gezielte Design selektiver Inhibitoren, die spezifische, krankheitsrelevante Komplexe angreifen, mit möglichst wenig Nebenwirkungen.

Der Begriff Epigenetik bezieht sich auf vererbbare Veränderungen in der Genexpression und dem Phänotyp, die nicht auf der DNA-Sequenz, dem Genotyp, basieren. Ein wichtiger Mechanismus ist dabei die spezifische enzymatische Modifikation der Histone, die die Verpackung der DNA im Chromatin beeinflusst und so die Transkription bestimmter Gene kontrolliert. Enzyme wie Histondeacetylasen (HDAC) oder Methyltransferasen (HMT) kontrollieren die Histon-Modifikationen und somit den „Histon-Code“. Die falsche Regulierung dieser Vorgänge spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Krebs und chronisch degenerativen Erkrankungen wie neurologische und Autoimmunerkrankungen. Die Enzyme, die diese Histon-Modifikationen durchführen, sind Teil großer multifunktionaler Protein-Komplexe, die viel versprechende neue Ansatzpunkte für die Medikamentenforschung darstellen.

Basierend auf den neuen Daten waren Cellzome-Wissenschaftler in der Lage, einen neuen HDAC-Komplex zu definieren, der sich nur während der Zellteilung bildet. Der neu bestimmte MIDAC-Komplex ist möglicherweise in der Onkologie von Bedeutung.

Tim Edwards, der CEO von Cellzome, fügte hinzu: „Die Studie zeigt, wie wichtig es ist, Wirkstoffe in dem physiologischen Kontext zu analysieren, in dem ihre Zielproteine interagieren. Wir wollen unsere Technologie für HDACs und andere epigenetische Targetklassen nun auch in Partnerschaften und neuen Indikationen, wie z.B. der Onkologie, einsetzen.“

Cellzome hat im Februar 2010 einen Vertrag mit GSK unterzeichnet, um mit Episphere™ selektive Wirkstoffe für bestimmte epigenetische Ziele im Feld der immun-entzündlichen Erkrankungen zu entwickeln. Vier unterschiedliche Target-Klassen fallen unter diese Vereinbarung.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/pm/proteinkomplexe-koennen-die-wirkung-von-arzneistoffen-modulieren