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SNP-Arrays zur Identifizierung von Leukämie-Mutationen

Für seine Forschungen zur Identifizierung von Mutationen, die zur Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der chronischen myeloischen Leukämie führen, wurde der Mannheimer Mediziner Dr. Daniel Nowak mit dem Franziska-Kolb-Preis ausgezeichnet.

Dr. Daniel Nowak, Assistenzarzt an der III. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM), ist im Rahmen des Dies Academicus der Universität Ulm am 4. Februar 2011 mit dem Franziska-Kolb-Preis für Leukämieforschung ausgezeichnet worden. Der mit 8.000 Euro dotierte Preis wurde dem jungen Wissenschaftler für seine Forschung zu Resistenzmechanismen gegen sogenannte Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) verliehen. Die Ergebnisse der ausgezeichneten Forschungsleistung sind in der Fachzeitschrift der American Society of Hematology, „Blood“, veröffentlicht.

Verleihung des Franziska-Kolb-Preises für Leukämieforschung: (v.l.) Prof. Dr. Dieter Kolb (Stifter), Prof. Dr. Hartmut Döhner (Laudator), Dr. Daniel Nowak (Preisträger) und Präsident Prof. Dr. Karl Joachim Ebeling. © Uni Ulm

Dr. Nowak und sein Team suchten im Genom von Patienten mit fortgeschrittener chronischer myeloischer Leukämie nach genetischen Veränderungen, die verantwortlich für Resistenzen gegen ursprünglich in der Therapie erfolgreiche Tyrosinkinase-Inhibitoren sein könnten. Dafür nutzten sie ein neues Verfahren: die SNP Array Analyse. Diese innovative DNA-Chip Technologie erlaubt es, das gesamte menschliche Genom schnell, zuverlässig und in hoher Auflösung abzutasten und dabei Mutationen zu detektieren, die nur einzelne Basenpaare betreffen, so genannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (englisch Single nucleotide polymorphisms, SNP).

Den Wissenschaftlern gelang es auf diese Weise, zahlreiche Veränderungen in den therapieresistenten Leukämiezellen von Patienten mit fortgeschrittener CML zu identifizieren. Um festzustellen, ob die genetischen Defekte tatsächlich an der Entstehung der Therapieresistenzen beteiligt sind, werden die Gene, die von diesen Veränderungen betroffen sind, im nächsten Schritt funktionell untersucht.

Die chronische myeloische Leukämie ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien; sie kommt hauptsächlich im Erwachsenenalter vor, im Gegensatz zu anderen, meist im Kindesalter auftretenden Leukämieformen. Bei 95 Prozent der CML-Patienten lässt sich als Ursache eine bestimmte Chromosomen-Translokation (ein Austausch von Chromosomen-Abschnitten) zwischen den Chromosomen 9 und 22 nachweisen.

Von der Translokation sind zwei Gene - BCR, die „Breakpoint cluster region“ auf Chromosom 22 und ABL, das „Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1“ auf Chromosom 9 - betroffen. Das ABL-Gen birgt die Information für die Synthese einer Tyrosinkinase, eines Enzyms, das eine Rolle bei der zellulären Wachstumsregulation spielt. Durch die Fusion der beiden Bruchstücke entsteht ein neues kleines Chromosom, das so genannte „Philadelphia-Chromosom“, auf dem jetzt das Gen für eine permanent aktivierte Tyrosinkinase entstanden ist. Dies führt zu einer unkontrollierten Vermehrung der Zelle, die schließlich zur Tumorzelle wird.

Die chronische myeloische Leukämie lässt sich in vielen Fällen erfolgreich mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) behandeln. Manche Patienten entwickeln jedoch im Laufe der Behandlung Resistenzen gegen die ursprünglich erfolgreichen Substanzen, etwa durch Mutationen. Den Mechanismen dieser Resistenzen sind Dr. Nowak und sein Team auf der Spur. Im Rahmen einer klinischen Studie untersuchten sie das Erbgut von 45 Patienten, die Resistenzen gegen TKI entwickelt hatten. Von 20 dieser Patienten stand ihnen zusätzlich DNA vom Zeitpunkt der Erstdiagnose zur Verfügung, sodass sie die DNA vor und nach der Resistenzentwicklung vergleichen konnten.

„Dr. Nowak hat mit seiner Arbeit einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Pathogenese dieser Leukämieform geleistet. Die Ergebnisse sind wegweisend im Hinblick auf neue therapeutische Ansätze“, begründet der Stifter des Franziska-Kolb-Preises, Professor Dieter M. Kolb, die Auszeichnung des Mannheimer Forschers. Mit dem seit 1994 vergebenen Franziska-Kolb-Preis zur Förderung der Leukämieforschung werden herausragende Arbeiten junger Wissenschaftler auf diesem Gebiet ausgezeichnet.

Publikation:
SNP array analysis of tyrosine kinase inhibitor-resistant chronic myeloid leukemia identifies heterogeneous secondary genomic alterations
Daniel Nowak et al.
Blood. 2010; 115(5): 1049-1053.
https://www.gesundheitsindustrie-bw.debloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/115/5/1049

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/pm/snp-arrays-zur-identifizierung-von-leukaemie-mutationen