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Personalisierte Parkinson-Therapie durch intelligente Hirnstimulation

Bei vielen Krankheiten, die das Gehirn betreffen, wie beispielsweise dem Parkinson-Syndrom, ist die Tiefe Hirnstimulation schon seit Jahrzehnten ein etabliertes Therapieverfahren. Wie das Verfahren, bei dem den Patienten Sonden in tiefliegende Hirnareale eingebracht werden, aber genau wirkt, weiß man bislang noch nicht genau. Prof. Dr. Alireza Gharabaghi und Dr. Daniel Weiss konnten nun mit ihrem Forscherteam in Tübingen einen direkten Zusammenhang zwischen der Tiefen Hirnstimulation und neurophysiologischen Grundlagen des Parkinson-Syndroms herstellen. Die Ergebnisse sollen zur Entwicklung intelligenter Systeme beitragen, mit deren Hilfe Parkinsonpatienten schon in den nächsten Jahren personalisiert und bedarfsgerecht therapiert werden könnten.

Die Tiefe Hirnstimulation (Deep Brain Stimulation, DBS) ist ein neurochirurgischer Eingriff, mit dem schon seit den 90er Jahren Patienten mit Bewegungsstörungen erfolgreich behandelt werden können. Den Betroffenen werden dabei Elektroden implantiert, die umgangssprachlich auch oft als „Hirnschrittmacher" bezeichnet werden. Diese erreichen die tiefliegenden Hirnareale. Zur Therapie können elektrische Impulse verabreicht werden, die bei den meisten Patienten die Symptome wesentlich verbessern. Allein in Deutschland gibt es bisher mehr als 6.000 Patienten mit solchen Neuroimplantaten, und das Universitätsklinikum Tübingen gehört zu den aktivsten Zentren auf diesem Gebiet. Zu den Anwendungsgebieten der DBS zählt unter anderem auch das Parkinson-Syndrom. Hier werden durch die elektrischen Impulse die typischen Symptome Tremor (Zittern) und Rigor (Steifigkeit) in den meisten Fällen deutlich gemildert; die Betroffenen sind viel autonomer und aktiver als vor der Operation. Obwohl die Wirksamkeit der DBS in Studien nachgewiesen wurde, ist weitere Forschung notwendig, um die Wirkungsprinzipien der Therapie auf neuronaler Ebene noch genauer aufzuklären.

Glossar

  • Nukleus ist eine andere Bezeichnung für den Zellkern einer eukaryotischen Zelle, der das genetische Material enthält und von einer Membran umschlossen wird.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Die Neurowissenschaften sind ein Sammelbegriff für Disziplinen der Biologie, Psychologie und Medizin, die sich mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Nervensystemen befassen und die Störungen und Krankheiten dieser Systeme untersuchen.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Die Tiefenhirnstimulation ist ein operativer Eingriff in das Gehirn, bei dem ein sogenannter Hirnschrittmacher implantiert wird. Dieser stimuliert durch geringe elektrischen Impulse fehlgesteuerte Gehirnbereiche und soll so krankheitsbedingte Fehlfunktionen korrigieren. Diese Methode wird zum Beispiel zur Behandlung von Parkinson-Symptomen eingesetzt.
  • Die Neurologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit den Erkrankungen des Nervensystems.
  • Physiologie ist die Lehre von den biochemischen und physikalischen Vorgängen in Zellen, Geweben und Organen der Lebewesen.
  • Demenz ist eine neuronale Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit des Gehirns kommt. Betroffen sind vor allem das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik. Nur bei einigen Formen verändert sich auch die Persönlichkeitsstruktur.
  • Dopamin ist ein Neurotransmitter (chemischer Botenstoff der Nervenzellen) des Gehirns und gehört chemisch gesehen zu der Gruppe der Katecholamine. Ausgehend vom Mittelhirn versorgen dopaminerge Neuronen viele Gehirnbereiche. Dopamin ist daher ein Neurotransmitter, der für viele essentielle Gehirnfunktionen wie zum Beispiel für die Kontrolle der Motorik und für die Verstärkung positiver Verhaltensweisen notwendig ist.
  • Die Parkinson-Krankheit (auch: Morbus Parkinson) ist eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des Gehirns. Ausgelöst wird sie durch das Absterben von Dopamin ausschüttenden Nervenzellen im Gehirn. Dadurch kommt es zu einem Mangel an Dopamin und zu einer verminderten Aktivität der sog. Basalganglien, die wichtig für die Kontrolle der Motorik sind. Die fortschreitende Störung der Motorik äußert sich in den typischen Parkinson-Symptomen Muskelstarre, Muskelzittern Bewegungsarmut, sowie Haltungsinstabilität.
  • Die Elektroenzephalografie (EEG) ist eine diagnostische Methode mit der man die elektrische Aktivität des Gehirns durch Aufzeichnung der Spannungsschwankungen an der Kopfoberfläche messen kann. Graphisch dargestellt wird dies als sogenanntes Elektroenzephalogramm (ebenfalls EEG).
  • Drastische Änderung eines bisher vorhandenen Denkmusters. Durch die Änderung wird eine völlig neue Grundlage für die Wissenschaft und die Forschung geschaffen. In der Biologie wird zum Beispiel die Evolution als Paradigmenwechsel zur Schöpfung angesehen.

Zukünftige Parkinson-Therapie soll bedarfsgerecht sein

Erst wenn die Neurowissenschaftler die neurophysiologischen Grundlagen der Gehirnfunktion verstehen, kann auch eine bedarfsgerechte und individuelle Therapie für den einzelnen Patienten entwickelt werden. © Universitätsklinikum Tübingen

Prof. Dr. Alireza Gharabaghi vom Werner Reichardt Centrum für Integrative Neurowissenschaften der Universität Tübingen (CIN) und Dr. Daniel Weiss vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) des Universitätsklinikums Tübingen beschäftigen sich mit ihrem Forscherteam schon seit einiger Zeit mit dem Zusammenhang zwischen der Tiefen Hirnstimulation und der Funktionsweise der Therapiemethode beim Parkinsonsyndrom. Die beiden Neurowissenschaftler sind Spezialisten auf dem Gebiet – sowohl in der Forschung als auch in der Klinik: Der Neurochirurg Gharabaghi führt diesen Eingriff, den er als „hochstandardisiert, aber dennoch anspruchsvoll" bezeichnet, gemeinsam mit einem interdisziplinären Team durch.

Die Forschungsarbeiten der beiden Neurowissenschaftler sind darauf ausgerichtet, die Funktionsweise des Therapieverfahrens zu verstehen, um die Behandlung fortlaufend weiterentwickeln zu können: „Unser Ziel ist es, die Patienten möglichst individuell therapieren zu können", erklärt Gharabaghi. „Das heißt, wir wollen in Zukunft die Hirnstimulation so intelligent gestalten, dass die Therapie personalisiert und sehr spezifisch auch für die jeweilige Tagesform des Patienten ablaufen kann." Und der Neurologe Weiss fügt hinzu: „Unser Forschungsinteresse gilt einer bedarfsgerechten Therapie für Symptome wie Gangblockaden. Um eine solche Therapie aber entwickeln zu können, sind physiologische Erkenntnisse über die neuronalen Grundlagen von Gangblockaden und die Wirkungsweise der Tiefen Hirnstimulation von Bedeutung."

Der Kern der Parkinson-Erkrankung ist eine Neurodegeneration – ein langsames Absterben von Dopaminneuronen in bestimmten Hirnarealen, die vor allem für die Kontrolle von Bewegungen zuständig sind. Obwohl diese Degeneration anfangs nur sehr umschriebene Bereiche des Gehirns umfasst, entstehen Funktionsstörungen des Gehirns in weit verbreiteten Hirnarealen. „Das kann man sich etwa so vorstellen wie ein Computernetzwerk, das nicht mehr kommunizieren kann, wenn ein umschriebener Teil ausfällt", beschreibt Gharabaghi das Syndrom. Und Weiss fügt hinzu: „Das gilt auch für die Parkinson-Erkrankung: Die Hirnaktivität wird durch das Absterben der Nervenzellen in großem Maße negativ beeinflusst, was dann die Symptome wie Steifigkeit oder Bewegungsstörungen bedingt. Und daran knüpft die Hirnstimulation an – das System kann durch den Impuls dann plötzlich wieder funktionieren."

DBS stimuliert ausgedehnte Hirnareale

Dr. Daniel Weiss ist Facharzt für Neurologie mit Schwerpunkt Neurodegenerative Erkrankungen. Er forscht am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung der Universität Tübingen. © Universitätsklinikum Tübingen

Um einen Zusammenhang zwischen der Funktionsweise der DBS und den physiologischen Grundlagen des Parkinsonsyndroms herstellen zu können, untersuchten die Tübinger Neurowissenschaftler in den letzten Monaten über 20 Patienten anhand von Hirnströmen. Hierzu wurde zu verschiedenen Zeitpunkten während und nach der Implantation der Elektroden Oberflächen-EEGs auf der Kopfhaut durchgeführt und dadurch gemessen, wie sich die Tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus auf die Verschaltung und Kommunikation von Neuronengruppen des Großhirns auswirkt. Anhand der elektrophysiologischen Messungen konnten die Wissenschaftler dann untersuchen, wie die Nervenzellen im Netzwerk Gehirn miteinander kommunizierten.

Das Ergebnis war, dass durch die Hirnstimulation die Kommunikation zwischen den Nervenzellen nicht nur erleichtert, sondern auch wesentlich effizienter wurde. Aber nicht nur das, sie stellten zudem fest, dass nicht wie bisher vermutet eine nur relativ kleine Region des Gehirns moduliert wird: „Unsere Befunde deuten darauf hin, dass die Stimulation Effekte auf weite Bereiche des Gehirns hat", so Gharabaghi. Die Ergebnisse können Grundlage für eine ganz neue, symptomatische Therapie des Parkinson-Syndroms werden: „Es deutet sich ein Paradigmenwechsel an", wie Gharabaghi sagt. „Während man bisher versucht hat, bestimmte Areale zu detektieren, also lokale Eigenschaften zu nutzen, wird man nun zunehmend nach Verbindungsmustern zwischen den Hirnarealen suchen und versuchen müssen, solche Knotenpunkte zu stimulieren."

Entwicklung neuer intelligenter Therapiesysteme

Die Neurowissenschaftler bezeichnen solche Messungen als elektrophysiologische Biomarker. Der neue Biomarker liefert wertvolle Hinweise darauf, um die Tiefe Hirnstimulation in Zukunft noch besser an die Bedürfnisse des Patienten anzupassen. „Unsere Idee ist es, Stimulatoren noch intelligenter zu machen", so Weiss. Während die Geräte bisher noch manuell vom Arzt oder Patienten eingestellt werden müssen, wollen die Tübinger Forscher mit Hilfe ihrer Erkenntnisse neue, intelligente Stimulatoren entwickeln – sogenannte „Closed-loop-Systeme". Sie könnten aus der elektrischen Hirnaktivität Symptome bereits vorhersagen, bevor sie wenige Sekunden später für den Patienten einsetzen, und durch elektrische Impulse sofort behandeln, noch bevor die Symptome für den Patienten überhaupt spürbar werden. „Die Firmen sind schon auf dem Weg, die Hardware zu entwickeln", sagt Weiss. „Unsere Aufgabe ist es nun, die passenden Algorithmen zu ermitteln." In einer engen Zusammenarbeit zwischen allen Partnern wollen die Neurowissenschaftler schon in den nächsten Jahren ein personalisiertes und bedarfsgerechtes Therapieverfahren für Parkinsonpatienten anbieten. Dabei würden die intelligenten Stimulatoren auch die Fluktuation innerhalb des Tages berücksichtigen: „Ein Gerät, das sich dementsprechend anpasst, zum Beispiel schon vor einer Gangblockade, ist unser Ziel in den nächsten drei bis fünf Jahren", wie der Neurologe erklärt.

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