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Renovierungsarbeiten im Gehirn

Beschädigte Nerven im Gehirn wachsen nur schwer wieder zusammen. An einer verletzten Stelle entsteht schnell Narbengewebe, das neues Fortsatzwachstum fast unmöglich macht. Privatdozent Dr. Matthias Kirsch und sein Team vom Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Freiburg untersuchen die Rolle eines Signalmoleküls, das die Regeneration eines Tages möglich machen könnte. Dieses Zytokin aus der Interleukin-6-Familie übt einen Einfluss auf das Wachstum des Narbenschorfs aus. Zusätzlich hat sich gezeigt, dass es die Zahl neuraler Stammzellen im Gehirn reguliert.

Eine Kultur neuraler Stammzellen aus der sogenannten Subventrikularzone im Gehirn einer Maus im Fluoreszenzmikroskop. Es herrschen hier Bedingungen, unter denen die Zellen differenzieren können. Das ist nicht mehr im ausreichenden Umfang möglich, wenn sich nach einer Läsion Narbengewebe gebildet hat. Neurone sind rot und Gliazellen grün gefärbt. Blau gefärbt sind alle Zellkerne. © PD. Dr. Matthias Kirsch

Geschädigtes Gehirngewebe wiederherzustellen ist der Traum vieler Mediziner, die etwa gegen Alzheimer oder Parkinson kämpfen. Aber damit Bereiche des Organs sich regenerieren, müssen sich Vorläuferzellen teilen und zu bestimmten Zelltypen entwickeln. Womöglich müssen sogar Stammzellen in die betroffene Region einwandern. Eine solche Baustelle kommt im Gehirn normalerweise gar nicht erst in Gang, denn nach einer Verletzung bilden spezielle Gliazellen, sogenannte Astrozyten, zusammen mit anderen Zelltypen festes Narbengewebe, durch das Zellen, Wachstumsfaktoren und Nährstoffe nur schwer durchkommen. Wie sollen Mediziner damit umgehen? „Wir haben festgestellt, dass in Astrozyten kurz nach einer Verletzung Komponenten eines Signalwegs aktiviert werden, der normalerweise durch den Ciliären Neurotrophen Faktor (CNTF) angeschaltet wird“, sagt Privatdozent Dr. Matthias Kirsch von der Abteilung für Neuroanatomie am Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Freiburg. „CNTF könnte damit bei der Narbenbildung eine regulierende Rolle spielen und einen Ansatzpunkt für die Regeneration von Gewebe darstellen.“

Ein komplexes Signalnetzwerk

CNTF ist ein Botenstoff. Er gehört zu den sogenannten Zytokinen der Interleukin-6-Familie. Zytokine regen oft Zellen zum Wachstum oder zur Differenzierung an. Manchmal hemmen sie diese Vorgänge auch. Kirsch hatte CNTF schon in Experimenten an Sinneszellen in der Netzhaut von Ratten untersucht. Dort verhinderte es, dass sich Photorezeptorzellen vorzeitig ausdifferenzierten, und beeinflusste damit die funktionelle Entwicklung des Organs. Als die Freiburger Wissenschaftler sich für die Vorgänge nach Läsion des optischen Nerven zu interessieren begannen, war außerdem bekannt, dass von außen appliziertes CNTF Astrozyten aktivieren kann. Sie hatten den Faktor also durchaus schon im Visier, und zwar auch in Zusammenhang mit der Narbenbildung im Gehirn.

„Wir hatten ursprünglich die Hoffnung, dass eine Hemmung des Faktors nach einer Läsion im lebenden Gehirn die Menge an Astrozyten herabsetzen und damit das Wachstum des Narbengewebes unterbinden würde“, sagt Kirsch. In einem Knockout-Mausmodell, bei dem das Gen für CNTF ausgeschaltet war, stellten Kirsch und seine Mitarbeiter jedoch das Gegenteil fest. Ohne CNTF wurden Astrozyten stärker als üblich aktiviert. Hatten die Forscher falsch gelegen? Nicht unbedingt. „Offenbar gab es eine kompensatorische Reaktion in dem Signalnetzwerk, das die Wirkung von CNTF im Inneren der Zellen vermittelt“, vermutet Kirsch. Wollen Forscher Narbenbildung unterbinden, müssen sie in Zukunft wohl mehr über die molekularen Mechanismen erfahren, die CNTF in Gang setzt. Für die Zukunft durchaus ein Forschungsziel in Freiburg. Zur Zeit konzentrieren sich Kirsch und seine Mitarbeiter aber vor allem auf eine andere Eigenschaft des CNTF.

Dünger für Allroundtalente?

„Wir haben in der sogenannten Subventrikularzone des erwachsenen Gehirns von Mäusen Rezeptoren für CNTF gefunden“, sagt der Biologe. „In dieser Region sitzen unter anderem adulte neurale Stammzellen.“ In dem Knockout-Mausmodell, in dem CNTF nicht mehr gebildet wird, beherbergte die Subventrikularzone etwa 40 Prozent weniger Stammzellen als sonst. Offenbar reguliert CNTF auch die Menge der „Vielkönner“, die für den Nachschub von verschiedenen Zelltypen wichtig sind. Gaben die Wissenschaftler CNTF von außen zu einer Kultur mit Zellen aus der Subventrikularzone hinzu, erhöhte sich die Zahl der Stammzellen. Wird es in Zukunft möglich sein, das Molekül als Stammzelldünger einzusetzen? „Der Zusammenhang zwischen der Zugabe von CNTF und der Zunahme der Stammzellzahl ist natürlich interessant“, sagt Kirsch. „Aber er ist noch nicht hundertprozentig gesichert.“

Eine sogenannte Sphäre im Fluoreszenzmikroskop: In der Kulturschale wächst (so die Vermutung) aus einer einzigen isolierten neuralen Stammzelle aus der Subventrikularzone im Gehirn einer Maus ein Zellhaufen mit teilweise ausdifferenzierten Zellen. Zellkerne sind blau gefärbt. Sich gerade teilende Zellen sind grün und undifferenzierte Vorläuferzellen sind rot gefärbt. © PD. Dr. Matthias Kirsch

Das liegt daran, dass adulte Stammzellen des Gehirns im Gegensatz zu embryonalen Stammzellen bisher noch nicht zweifelsfrei identifiziert werden können. Es gibt heute noch keine genetischen oder molekularen Marker, die adulte Stammzellen als solche ausweisen würden. Die Forscher müssen zu einem Trick greifen: Sie isolieren Gewebe, in dem sie Stammzellen vermuten, trennen die einzelnen Zellen voneinander und lassen sie in einer Zellkultur wachsen. Da, wo einzelne Stammzellen waren, bilden sich Zellhaufen mit teilweise ausdifferenzierten Zellen. Das zumindest ist die Theorie, die „Vielkönner“ lassen sich auf diese Weise also nur indirekt sichtbar machen. „Diese Methode ist heute zwar anerkannt“, sagt Kirsch. „Aber niemand von uns ist ganz sicher, dass nach Zugabe von CNTF wirklich die Zahl der Stammzellen und nicht die Zahl anderer Zelltypen ansteigt.“

Sollte sich das aber in weiteren Versuchen bestätigen, könnten Kirsch und seine Mitarbeiter in einigen Jahren zu ihren Läsionsexperimenten zurückkehren. An einfachen Läsionsmodellen könnten sie dann zum Beispiel untersuchen, ob die mit CNTF vermehrten Stammzellen das verletzte Gewebe regenerieren können. Vielleicht haben sie dann auch schon die Narbenbildung besser unter Kontrolle. Bis solche Ideen aber tatsächlich zu einer Therapie führen, kann es noch lange dauern. „Wir wissen heute noch viel zu wenig darüber, wie sich aus adulten Stammzellen die verschiedenen Nervenzelltypen entwickeln“, sagt Kirsch. „Wir müssen lernen, wie sie sich korrekt programmieren lassen.“ Die Forschung muss also noch viel Aufklärungsarbeit leisten, bis zerstörtes Gehirngewebe problemlos nachgezüchtet werden kann.

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